脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的疾病，會導致運動和感覺功能喪失、發(fā)病和嚴重依賴。神經再生是指神經組織或細胞的再生或修復，有望成為SCI的治療方法。

脊髓損傷（Spinal Cord Injury, SCI）是一種嚴重的神經系統(tǒng)疾病，常導致患者運動、感覺和自主神經功能的永久性喪失，給患者及其家庭帶來巨大的生理和心理負擔。傳統(tǒng)治療方法，如手術減壓、藥物治療和康復訓練，雖能在一定程度上緩解癥狀，但難以實現(xiàn)神經功能的根本性恢復。近年來，隨著再生醫(yī)學的快速發(fā)展，神經干細胞（Neural Stem Cells, NSCs）移植技術逐漸成為脊髓損傷治療領域的研究熱點。

脊髓損傷的神經再生之路，神經干細胞移植技術在眾多方法中脫穎而出

近日，國際期刊雜志《Cureus》發(fā)表了一篇“脊髓損傷后神經再生的科學進展”的敘述性綜述，這篇敘述性綜述探討了治療脊髓損傷的神經再生方法現(xiàn)狀，包括內源性神經保護、神經可塑性、神經修復和細胞療法^[1]。

在不同的治療方法中，細胞療法，尤其是神經干細胞的使用，在動物模型和人體試驗中顯示出促進神經再生和功能恢復的最有希望的結果。因此，神經干細胞移植被認為是治療脊髓損傷最有用的方法。然而，還需要進一步研究來優(yōu)化移植程序，提高細胞存活率，并增強SCI患者的功能結果。

簡介與背景

創(chuàng)傷性脊髓損傷 (TSCI) 是全球面臨的重大健康挑戰(zhàn)，導致高死亡率和發(fā)病率，并給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負擔。它是導致殘疾的主要原因之一，尤其影響年輕人，并顯著縮短高質量生活年限。

盡管在探索各種治療方法的研究方面取得了重大進展，但只有有限數(shù)量的這些方法在臨床試驗中進行了測試。這凸顯了進一步研究TSCI的有效治療方法的迫切需要，以改善患者的治療效果并減輕與這種疾病相關的沉重社會負擔。

在這篇敘述性綜述中，我們旨在全面探索旨在刺激TSCI患者神經再生的治療和康復策略的現(xiàn)狀。通過在PubMed、Scopus和Google Scholar等知名數(shù)據(jù)庫上進行大量文獻搜索，我們批判性地評估了這些干預措施的有效性和潛力。然而，必須強調嚴格的隨機臨床試驗 (RCT) 的必要性，以驗證臨床前研究中觀察到的有希望的發(fā)現(xiàn)，并提供人類受試者治療效果的有力證據(jù)。

我們的綜述強調了將TSCI作為全球衛(wèi)生優(yōu)先事項的重要性，并強調了創(chuàng)新治療方法的必要性。通過闡明當前的研究和臨床實踐狀況，我們的研究結果為臨床醫(yī)生、研究人員和政策制定者提供了寶貴的資源。有了這些知識，我們可以共同努力推進TSCI的治療策略，最終旨在改善患者的治療效果、提高生活質量并在全球范圍內減輕殘疾負擔。

脊髓損傷的病理生理學

關于脊髓損傷的病理生理學，必須了解它涉及兩種損傷形式：初始或原發(fā)性損傷和后續(xù)或繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷發(fā)生在創(chuàng)傷事件發(fā)生后，導致脊髓急性損傷，包括椎骨骨折、脫位和組織破壞。此階段會破壞神經元結構、破壞軸突連接、誘發(fā)出血并改變神經膠質膜的完整性（圖1）。

原發(fā)性損傷后，繼發(fā)性損傷級聯(lián)會呈現(xiàn)一系列急性、亞急性和慢性期，每個期都有不同的病理過程（圖2）。

繼發(fā)性脊髓損傷的三個階段如下：（A）急性期（損傷后48小時），顯示軸突破壞和炎癥反應；（B）亞急性期（損傷后2-14天），以細胞凋亡和軸突重塑為特征；（C）慢性期（損傷后14天至6個月），以沃勒變性和神經膠質瘢痕形成為標志

急性期以血管損傷、離子失衡、興奮性毒性、氧化應激、炎癥和水腫形成為標志。后續(xù)階段包括神經元凋亡、軸突脫髓鞘、沃勒氏變性、軸突重塑和神經膠質瘢痕形成。在慢性期，脊髓進一步退化，導致囊腔形成、軸突死亡和神經膠質瘢痕成熟。

這些過程共同導致了SCI的慢性化和神經功能缺損的持續(xù)存在。了解這些病理生理機制對于制定針對性的治療干預措施至關重要，這些干預措施旨在減輕繼發(fā)性損傷過程并促進TSCI患者的神經再生。

目前治療脊髓損傷的方法有哪些？

藥理學方法

甲基強的松龍（MP）能減輕脊髓炎癥與腫脹，曾被視為SCI治療金標準，因其抗炎可保護神經、促神經再生。但NASCISII和III期試驗后，后續(xù)研究及重新分析顯示，MP幾乎無神經改善作用，還增加不良反應風險。使用MP有風險，需醫(yī)療人員依患者情況決定是否使用。總之，治療SCI的藥物雖有潛力，但有效性和安全性需更多大規(guī)模試驗研究確定。

脊髓損傷后的神經調節(jié)

脊髓刺激

臨床前研究顯示，刺激含相關神經元的脊髓節(jié)段，可恢復受損神經功能。病例研究表明，電刺激脊髓后，SCI患者站立、行走等神經功能立即改善。

• 經皮脊髓刺激（tcSCS）：一種非侵入性技術，將電極放于脊柱上方皮膚。能增強局部脊髓網(wǎng)絡興奮性、放大信號。案例研究表明，其可改善上肢握力，結合不同脊髓水平訓練，能促進慢性SCI患者自主運動。
• 脊髓硬膜外刺激（ESCS）：可用于慢性疼痛管理和脊髓損傷后功能恢復。臨床前研究顯示，其能讓完全性脊髓損傷大鼠后肢踏步。臨床上，它是神經創(chuàng)傷領域研究最多的神經調節(jié)技術。有研究報道，慢性、運動完全性脊髓損傷患者通過ESCS支持訓練恢復獨立踏步能力，還有患者結合ESCS進行強化跑步機訓練后運動功能改善。

tcSCS和ESCS在恢復SCI患者神經功能上潛力巨大。tcSCS提供非侵入性增強自主運動和上肢功能方法，ESCS在支持運動恢復方面成果顯著，二者凸顯脊髓刺激在 SCI 康復中的變革潛力。

腦刺激

• 經顱直流電刺激（tDCS）：作為非侵入性腦刺激手段，tDCS通過在頭皮貼電極傳輸?shù)蛷姸戎绷麟姡Ｅc運動練習搭配來增強大腦可塑性。不少研究指出其對SCI患者上下肢運動功能有益，低至2mA的電流密度就能對四肢癱瘓患者產生作用，且電流強度影響功能效果。不過，目前關于tDCS對SCI后功能性運動恢復療效的研究結論不一，有積極成果也有無效結論，還需深入研究來明確其在SCI康復中的作用并制定標準使用方案。

• 經顱磁刺激（TMS）：同樣是非侵入性方法，TMS借頭皮和顱骨發(fā)送磁脈沖刺激皮質神經元，還具備抗炎特性，能強化小膠質細胞抗炎極化，減少神經炎癥和細胞凋亡，一定程度支持神經組織再生。重復經顱磁刺激（rTMS）可改善下肢運動功能，研究顯示TMS單獨或與常規(guī)康復訓練結合，都能增強SCI患者下肢肌肉力量和步態(tài)功能。

康復治療

康復是增強內源性營養(yǎng)因子釋放、促進細胞長期存活的關鍵非侵入性方法，在臨床前研究中卻常被忽視。物理康復（含或不含電療干預）在SCI患者治療中作用重大，采用強迫跑步機訓練等康復策略，能觀察到功能改善。

跑步機運動訓練可使移植的神經干細胞存活率提高超五倍，還能增強IGF-1信號，改善心肺和肌肉骨骼功能。研究表明運動干預對慢性SCI患者體能提升有益，除有氧運動，阻力訓練也有增強肌肉力量等好處。

• 運動訓練：新興SCI康復策略注重高強度、高容量和重復性鍛煉，對完全和不完全SCI病例都有顯著臨床益處。HIIT和MICT都能改善有氧能力，還有改善血糖控制等好處。
• 功能性電刺激：FES是NMES分支，用電信號激活癱瘓神經或肌肉實現(xiàn)功能性運動，常用于SCI康復以恢復四肢功能，能提高肌肉功率輸出和耐力，在增強SCI后上肢和下肢功能方面效果顯著，還能提高脊柱融合成功率，應用前景廣闊。
• 外骨骼在脊髓損傷患者中的應用：外骨骼為SCI患者康復和日常生活提供新方法，能應對肌肉萎縮和能量需求大等挑戰(zhàn)，被動和動力外骨骼可提高功能效率，臨床試驗表明其在改善慢性SCI患者心肺功能等方面有潛力。
• 虛擬現(xiàn)實培訓：VR在神經系統(tǒng)疾病康復中應用前景廣，在SCI患者康復中雖有效性存爭議，但有研究表明VR訓練對SCI患者坐位平衡等方面有積極影響。

正在進行人體試驗的脊髓損傷治療方法

主要包括藥理學和神經調節(jié)兩方面

藥理學方法：

• 利魯唑：作為谷氨酸能過程抑制劑，I期試驗展現(xiàn)提高SCI患者運動評分潛力，但神經學進展缺實質證據(jù)。II/III期試驗將193名頸椎SCI患者分組，12小時內分別用利魯唑和安慰劑治療，利魯唑組上肢運動評分尤其AIS C級評分顯著改善，雖初步未達療效標準，但亞組分析功能恢復顯著?，F(xiàn)正進行2期試驗評估其對創(chuàng)傷性慢性SCI成人痙攣治療的安全性和有效性。
• 米諾環(huán)素：具神經保護特性，II期試驗較安慰劑運動評分提高6分，III期研究（clinical trials.gov ID NCT01828203）評估其對急性非穿透性創(chuàng)傷性SCI后神經和功能結果的改善效果，有待大規(guī)模多中心試驗驗證。?

脊髓損傷后的神經調節(jié)： 

從大腦到脊髓的數(shù)字橋梁：Lorach等人結合兩個完全植入系統(tǒng)搭建腦脊接口（BSI），可實時記錄皮質活動并刺激腰骶脊髓。一名因C5/C6脊髓損傷慢性四肢癱瘓男性借助BSI重獲雙腿控制，此前康復遇瓶頸，BSI使其能站立、行走、穿越復雜地形，系統(tǒng)性能可靠，促進神經恢復，不激活時也能拄拐行走。

深部腦刺激： 

• 臨床前研究：刺激中腦運動區(qū)域（MLR）能顯著改善脊髓或腦損傷模型的步態(tài)障礙，體現(xiàn)DBS調節(jié)神經回路恢復運動功能的潛力。?
• 臨床研究：針對兩名慢性不完全性脊髓損傷患者的初步試驗顯示，側丘腦深部電刺激（LH-DBS）能立即提高步行速度和耐力，一名從需體重支撐到獨立運動，另一名恢復爬樓梯能力，且停止刺激后改善持續(xù)，表明誘導長期神經可塑性變化。NCT03053791和NCT04965727號等試驗正在評估DBS在神經系統(tǒng)疾病中的有效性和安全性。

治療方法的開發(fā)和評估已進入動物試驗階段

細胞療法：用于脊髓修復的細胞療法已被全面評估，常用細胞包括神經干細胞、多能干細胞、間充質干細胞、嗅鞘細胞和施萬細胞等。

目前多數(shù)采用間充質干細胞或其他骨髓來源干細胞，iPSC或施萬細胞相關試驗較少，還有部分研究涉及神經干細胞或嗅鞘細胞。動物模型研究顯示移植后功能有改善，但對人類療效未確定，小型臨床研究存在設計缺陷，細胞移植治療尚處早期。

神經干細胞移植治療脊髓損傷的臨床試驗：

I期臨床試驗驗證安全性與可行性：加州大學圣地亞哥分校醫(yī)學院研究人員主導的一項I期臨床試驗，選取了四名完全性Asia-A級胸部脊髓損傷患者，這些患者損傷時間均超一年且經其他治療無效。每位受試者接受來自同一株nsi-566神經干細胞系的多次注射，總劑量達兩千萬個細胞，采用浮動插管技術在雙側進行三次注射。

術后五年隨訪結果表明，所有受試者都很好地耐受了干細胞植入手術，證明了神經干細胞移植治療慢性脊髓損傷的長期安全性和可行性。

神經功能改善的初步證據(jù)：在上述試驗中，兩名受試者在移植后五年有持久的肌電圖量化神經系統(tǒng)改善證據(jù)，神經運動和感覺評分增加。其中受試者001在細胞移植兩年后神經系統(tǒng)評分提高了兩個水平，雖五年時回落到一個水平，但仍體現(xiàn)出階段性的神經功能提升；受試者010則在整個5年隨訪期間保持了一個水平的穩(wěn)定神經系統(tǒng)改善。

此外，還有一些患者出現(xiàn)感覺功能改善，如觸覺、痛覺和溫度覺的恢復，以及運動功能進步，像肌肉力量增強和自主活動增加。

細胞信號通路的操控：

• 環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：研究表明cAMP有助于SCI后的神經再生，對缺血、缺氧和創(chuàng)傷性腦損傷有保護作用。對大鼠的研究顯示，cAMP治療組運動能力和后肢力量在多個時間點顯著改善，凸顯其促進神經再生和功能恢復的潛力。
• PTEN/mTOR調節(jié)通路：敲除雷帕霉素負調節(jié)因子可促進視神經損傷后軸突再生，調節(jié)神經元內在的PTEN/mTOR活性可促進脊髓損傷后軸突再生和功能恢復。miR-21和miR-199a-3p可調節(jié)該通路，是潛在治療靶點。
• 膠質疤痕：神經膠質瘢痕由多種細胞組成，是再生的物理和化學屏障。減少其形成或限制星形膠質細胞聚集有助于促進再生?？赏ㄟ^基因干預或藥物治療抑制瘢痕間充質和纖維化成分增殖，如用抗有絲分裂藥物促進軸突再生。臨床前研究表明，用軟骨素酶ABC溶解富含CSPG的基質、用針對LAR的肽干預，都有利于脊髓損傷后的軸突再生和功能恢復。
• 促進軸突再生：LOTUS是Nogo受體的天然抑制劑，能有效對抗多種軸突生長抑制信號。研究表明，LOTUS過表達的小鼠運動功能更優(yōu)異，LOTUS水平與SCI后的神經元修復直接相關，是促進軸突再生和功能恢復的潛在治療靶點，但受其影響的重組運動通路是否有生理功能尚不明確。

支架和組織工程：

• 膠原蛋白支架：研究發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白植入物可降低損傷部位囊腫發(fā)生率，促進軸突生長，使疤痕組織與脊髓縱向對齊，還能抑制疤痕組織中硫酸軟骨素蛋白聚糖的表達，刺激神經元再生，促進內源性神經干細胞分化，部分恢復運動能力，在促進脊髓損傷軸突再生和組織修復方面潛力大。

• 基于聚脯氨酸-7β-雌二醇（Pro-E2）電紡纖維和薄膜的支架：由Pro-E2組成的支架能引導神經元沿纖維方向延伸神經突，持續(xù)釋放E2顯著增強神經突生長，在組織工程應用中有實用性。

結論

回顧脊髓損傷神經再生的探尋之旅，我們看到了細胞療法、信號通路調控、支架與組織工程等多種方法的卓越表現(xiàn)。它們或是促進神經元的修復與再生，或是調節(jié)復雜的生理機制，或是為神經生長提供適宜環(huán)境。這些方法相互補充，共同構成了對抗脊髓損傷的防線。雖然前路漫漫，困難重重，但這些已經取得的成果足以讓我們堅定信心。

• 希望與進展：研究確定了促進軸突生長的關鍵分子和通路，開發(fā)出干細胞療法、基因療法和光遺傳學等創(chuàng)新療法，有望改善中樞神經系統(tǒng)損傷患者康復和生活質量。
• 未來方向：持續(xù)研究和合作努力是在該領域取得有意義突破的關鍵。

相信在這些脫穎而出的方法基礎上，未來還會涌現(xiàn)更多創(chuàng)新方案，它們將匯聚成一股強大的力量，推動脊髓損傷神經再生研究走向新的高度，為患者帶來實實在在的康復希望 。

參考資料：[1]：Gartit M, Noumairi M, Rhoul A, et al. (February 06, 2025) Scientific Advances in Neural Regeneration After Spinal Cord Injury. Cureus 17(2): e78630. doi:10.7759/cureus.78630

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