2025年12月4日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院在國際知名期刊《Sec. Neuropharmacology》上發(fā)表了一篇名為“Application of neural stem cells in the treatment of intracerebral hemorrhage: a systematic review（神經(jīng)干細(xì)胞在腦出血治療中的應(yīng)用：系統(tǒng)評(píng)價(jià)）”的研究成果。^[1]

該研究全面梳理并評(píng)估了神經(jīng)干細(xì)胞的來源、輸送途徑、腦出血?jiǎng)游锬Ｐ?、治療機(jī)制以及臨床試驗(yàn)進(jìn)展，系統(tǒng)總結(jié)了神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦出血的最新研究動(dòng)態(tài)，并對(duì)未來發(fā)展方向進(jìn)行了展望。

一、腦出血的治療困境

腦出血是指腦內(nèi)血管破裂導(dǎo)致的自發(fā)性出血，通常由高血壓、腦血管淀粉樣變性或血管結(jié)構(gòu)異常（如動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形）等因素引發(fā)。這是一種極其危重的疾病，早期死亡率高達(dá)30%-47%，約三分之二的幸存者將面臨死亡或遺留永久性神經(jīng)功能殘疾。

目前，腦出血的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療（包括外科手術(shù)、控制顱內(nèi)壓及康復(fù)訓(xùn)練等）主要目標(biāo)是阻止血腫擴(kuò)大和減輕繼發(fā)性腦損傷。然而，由于人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自我修復(fù)與再生能力極為有限，這些手段對(duì)于已造成的嚴(yán)重神經(jīng)損傷往往收效甚微，導(dǎo)致患者長期預(yù)后不佳。

因此，如何修復(fù)受損的神經(jīng)組織，成為改善腦出血患者結(jié)局的關(guān)鍵挑戰(zhàn)和前沿研究方向。

二、神經(jīng)干細(xì)胞移植：腦出血治療的新希望

干細(xì)胞療法，特別是神經(jīng)干細(xì)胞移植，為上述困境提供了充滿潛力的解決方案。

神經(jīng)干細(xì)胞是一類存在于神經(jīng)系統(tǒng)中的成體干細(xì)胞，具有自我更新和多向分化的獨(dú)特能力。它們能夠根據(jù)周圍環(huán)境的信號(hào)，分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等所有主要的中樞神經(jīng)細(xì)胞類型。

這意味著，移植的神經(jīng)干細(xì)胞有望直接替代腦出血中受損或死亡的神經(jīng)細(xì)胞。

更重要的是，其治療作用遠(yuǎn)不止“細(xì)胞替代”。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞還能通過分泌多種營養(yǎng)因子，發(fā)揮抑制炎癥、保護(hù)現(xiàn)存神經(jīng)元、促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生（生成新的神經(jīng)細(xì)胞）和改善局部微環(huán)境等多重修復(fù)功能。

這些特性共同構(gòu)成了神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)腦損傷的核心基礎(chǔ)，使其成為治療腦出血極具前景的策略。

三、神經(jīng)干細(xì)胞的來源：內(nèi)源激活與外源移植

用于修復(fù)腦出血等腦損傷的神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）主要有兩類來源：體內(nèi)自帶的（內(nèi)源性）和外部輸入的（外源性）。無論哪種，都能分泌有益的生長因子、抑制炎癥并幫助受損神經(jīng)恢復(fù)，但各有優(yōu)缺點(diǎn)。

1.大腦自帶的修復(fù)力量：內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞

我們的大腦里在特定區(qū)域（如海馬和腦室下區(qū)）保留有少量神經(jīng)干細(xì)胞，它們平時(shí)大多處于“休眠”狀態(tài)。在受傷或發(fā)炎時(shí)，這些細(xì)胞可以被激活，向傷處遷移、增殖并分化，參與修復(fù)。

一些非藥物方法（比如適度運(yùn)動(dòng)、經(jīng)顱磁刺激）或基因信號(hào)（如HIF-1α上調(diào)）可以增強(qiáng)它們的活性。

優(yōu)勢(shì)：因?yàn)槭恰霸b”的，所以非常安全，沒有排異或致癌風(fēng)險(xiǎn)。像特定的磁刺激、體育鍛煉等方法，已被證明能激活它們。

挑戰(zhàn)：這些細(xì)胞數(shù)量太少，且被激活后，遷移到正確位置并成功“轉(zhuǎn)正”為功能細(xì)胞的過程效率不高，單靠它們往往不足以完成重大修復(fù)。

2.引入外援：外源性神經(jīng)干細(xì)胞

當(dāng)自身的修復(fù)力量不夠時(shí)，科學(xué)家們嘗試從外部補(bǔ)充“援軍”，即通過培養(yǎng)獲得神經(jīng)干細(xì)胞進(jìn)行移植。

主要獲取途徑：

1. 從早期胚胎或腦組織直接提取：最直接，但面臨細(xì)胞來源有限、培養(yǎng)困難及倫理爭(zhēng)議。
2. 由“萬能細(xì)胞”定向誘導(dǎo)：科學(xué)家可以將皮膚細(xì)胞等普通體細(xì)胞“重置”為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，再將其誘導(dǎo)成神經(jīng)干細(xì)胞。這避免了倫理問題，是當(dāng)前主流研究方向，但技術(shù)復(fù)雜，且需確保其安全性（如避免癌變）。
3. 將其他細(xì)胞直接“變身”：一種更前沿的技術(shù)是嘗試將間充質(zhì)干細(xì)胞等，直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)元，步驟更簡潔。

優(yōu)勢(shì)：能在體外大量培養(yǎng)，提供充足的細(xì)胞數(shù)量用于移植。

挑戰(zhàn)：面臨免疫排斥、潛在安全風(fēng)險(xiǎn)（如腫瘤形成），以及復(fù)雜的生產(chǎn)工藝和倫理規(guī)范要求。

總結(jié)：內(nèi)源性NSC像身體自帶的“維修工”，安全但人手少；外源性NSC像外聘的工人，能做更多事但需要更嚴(yán)格的質(zhì)量和安全把控。當(dāng)前研究正努力把兩者優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來：既激活體內(nèi)的修復(fù)能力，又改進(jìn)外源細(xì)胞的制備與投放方式，朝著更安全、更有效的腦出血修復(fù)方法前進(jìn)。

四、神經(jīng)干細(xì)胞移植給藥途徑比較，哪種效果更好？

將NSC有效送達(dá)病灶是治療成功的關(guān)鍵。目前主要有以下幾類途徑，各有優(yōu)劣：

1.腦內(nèi)立體定向注射：最直接的方式，將細(xì)胞懸液精準(zhǔn)注入血腫腔或周邊。優(yōu)點(diǎn)是靶向性強(qiáng)、局部濃度高；缺點(diǎn)是手術(shù)有創(chuàng)，且血腫腔內(nèi)的惡劣微環(huán)境（如血液降解產(chǎn)物、炎癥反應(yīng)）可能導(dǎo)致移植細(xì)胞存活率低。

2.經(jīng)腦脊液途徑移植：包括腰椎穿刺（鞘內(nèi)注射）和腦室注射。細(xì)胞可隨腦脊液循環(huán)分布，創(chuàng)傷較小，但細(xì)胞在病灶區(qū)域的歸巢和駐留效率不穩(wěn)定。

3.血管內(nèi)注射：包括靜脈和動(dòng)脈注射。靜脈注射最為簡便無創(chuàng)，但絕大多數(shù)細(xì)胞會(huì)被肺、肝等器官截留，能通過血腦屏障進(jìn)入腦部的比例極低。動(dòng)脈注射（如經(jīng)頸動(dòng)脈）可提高腦部遞送效率，但存在細(xì)胞團(tuán)聚引發(fā)微栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

4.鼻內(nèi)給藥：一種新興的無創(chuàng)方式，細(xì)胞通過嗅神經(jīng)通路遷移入腦。在動(dòng)物模型中顯示出潛力，但其在人類中的輸送效率和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

總體而言，尚無一種途徑被公認(rèn)為最優(yōu)，選擇需權(quán)衡靶向性、創(chuàng)傷性、安全性與細(xì)胞存活率。

五、臨床前研究的基石：腦出血?jiǎng)游锬Ｐ?/strong>

為驗(yàn)證NSC療效，研究者開發(fā)了多種腦出血?jiǎng)游锬Ｐ?，以模擬人類疾病的不同方面。

常用 ICH模型包括自體血注入、膠原酶誘導(dǎo)、血管損傷、球囊模型及自發(fā)性高血壓模型；以嚙齒類（大鼠/小鼠）為主。動(dòng)物研究顯示：

NSC 移植能降低炎癥、減少凋亡、促進(jìn)血管再生與神經(jīng)發(fā)生，并在行為學(xué)評(píng)分上改善功能（時(shí)間窗、劑量與模型類型影響顯著）。

作用機(jī)制并非單一替代，而是以旁觀者效應(yīng)（分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子/外泌體）和免疫調(diào)節(jié)為主，細(xì)胞替代與突觸整合雖存在但有限。

六、神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦出血是如何發(fā)揮作用的？

早期認(rèn)為NSC主要通過分化為神經(jīng)元來替代死亡細(xì)胞。然而，越來越多證據(jù)表明，其療效可能更多源于復(fù)雜的“旁觀者效應(yīng)”：

1. 免疫調(diào)節(jié)與抗炎：NSC能分泌多種因子，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的過度活化，下調(diào)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，減輕繼發(fā)性腦損傷。
2. 神經(jīng)營養(yǎng)與保護(hù)：NSC可分泌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）等，支持現(xiàn)存神經(jīng)元存活，促進(jìn)突觸重塑。
3. 促進(jìn)血管新生：通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，改善病灶周邊微循環(huán)，為神經(jīng)修復(fù)創(chuàng)造有利環(huán)境。
4. 刺激內(nèi)源性修復(fù)：移植的NSC可能通過信號(hào)傳遞，激活宿主自身的內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生與修復(fù)程序。

值得注意的是，基因修飾（如過表達(dá)BDNF、VEGF等）的NSC在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出更強(qiáng)的修復(fù)能力。

七、神經(jīng)干細(xì)胞移植治療腦出血的主要療效亮點(diǎn)

根據(jù)20項(xiàng)左右的基礎(chǔ)研究，神經(jīng)干細(xì)胞移植在修復(fù)腦出血損傷中展現(xiàn)出多方面的積極作用，核心療效可歸納為以下三個(gè)相互協(xié)同的方面：

1.有效減輕炎癥與免疫損傷

神經(jīng)干細(xì)胞能顯著抑制腦出血后過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，減少白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等有害炎性因子的釋放，從而保護(hù)血腦屏障，減輕繼發(fā)性腦水腫與神經(jīng)損傷。

其作用機(jī)制涉及對(duì)NF-κB等關(guān)鍵炎癥信號(hào)通路的調(diào)控。經(jīng)基因工程修飾、過表達(dá)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等因子的神經(jīng)干細(xì)胞，抗炎與修復(fù)效果更為顯著。

核心作用：抑制有害炎癥 → 保護(hù)腦組織 → 為修復(fù)創(chuàng)造條件

2.促進(jìn)神經(jīng)再生與功能重塑

神經(jīng)干細(xì)胞能夠在損傷區(qū)域分化為新的神經(jīng)元，并嘗試整合到宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，部分替代受損細(xì)胞的功能。

同時(shí)，它們通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，有效激活并增強(qiáng)大腦自身的修復(fù)能力，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與遷移，并驅(qū)動(dòng)突觸連接的重塑。這些過程共同支撐了運(yùn)動(dòng)、感覺及認(rèn)知功能的恢復(fù)。

核心作用：替代細(xì)胞 + 激活內(nèi)源修復(fù) → 重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) → 恢復(fù)神經(jīng)功能

3.促進(jìn)血管新生，改善局部循環(huán)

神經(jīng)干細(xì)胞可通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等信號(hào)，促進(jìn)損傷腦區(qū)新生血管的形成，提高微血管密度。這有助于重建血液供應(yīng)，改善局部缺氧環(huán)境，為神經(jīng)修復(fù)提供必要的營養(yǎng)支持，并促進(jìn)神經(jīng)血管單元的整體修復(fù)。

核心作用：重建微循環(huán) → 保障修復(fù)“后勤” → 加速組織恢復(fù)

總體結(jié)論：綜上所述，基礎(chǔ)研究證實(shí)，神經(jīng)干細(xì)胞移植通過?“抗炎—促神經(jīng)再生—促血管新生”?三重協(xié)同機(jī)制，在多環(huán)節(jié)上促進(jìn)腦出血后的腦組織修復(fù)與功能恢復(fù)。盡管將其轉(zhuǎn)化為廣泛應(yīng)用的臨床療法仍需更多研究，但其多靶點(diǎn)、整體性的修復(fù)策略，已使其成為治療出血性腦卒中極具潛力的未來方向。

八、未來展望與核心挑戰(zhàn)

盡管前景廣闊，但NSC治療腦出血走向廣泛應(yīng)用仍面臨多重挑戰(zhàn)：

• 機(jī)制與標(biāo)準(zhǔn)化：NSC發(fā)揮作用的精確分子機(jī)制尚未完全闡明。治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化（包括最佳細(xì)胞來源、劑量、移植時(shí)機(jī)和途徑）是當(dāng)前研究的焦點(diǎn)。
• 安全性與免疫：異體移植的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，以及iPSC/ESC來源細(xì)胞可能存在潛在的致瘤性，是必須嚴(yán)格監(jiān)控的安全紅線。開發(fā)更安全的細(xì)胞制備工藝和免疫調(diào)控策略是關(guān)鍵。
• 臨床轉(zhuǎn)化瓶頸：動(dòng)物模型與臨床患者的生理差異、缺乏大規(guī)模長期隨訪的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是阻礙轉(zhuǎn)化的主要壁壘。
• 倫理與監(jiān)管：特別是涉及胚胎來源細(xì)胞時(shí)，需遵循嚴(yán)格的倫理規(guī)范。監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要建立適應(yīng)這類活細(xì)胞產(chǎn)品的審評(píng)路徑。

結(jié)語

神經(jīng)干細(xì)胞移植為腦出血這一致死致殘率高的疾病帶來了革命性治療的希望。從激活內(nèi)源性修復(fù)到移植外源性細(xì)胞，從基礎(chǔ)機(jī)制探索到早期臨床試驗(yàn)，該領(lǐng)域已積累了豐富的科學(xué)證據(jù)。

盡管存在挑戰(zhàn)，但隨著再生醫(yī)學(xué)、基因工程和材料科學(xué)的交叉融合發(fā)展，神經(jīng)干細(xì)胞療法有望在未來成為腦出血綜合治療策略中的重要一環(huán)，最終目標(biāo)是改善患者的長期神經(jīng)功能預(yù)后與生活質(zhì)量。未來的研究需要跨學(xué)科合作，著力推動(dòng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床轉(zhuǎn)化研究，以彌合實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)與臨床需求之間的鴻溝。

參考資料：

[1]Song P, Shafiq Z, Jiang H and Cai Q (2025) Application of neural stem cells in the treatment of intracerebral hemorrhage: a systematic review.?Front. Pharmacol.?16:1660614. doi: 10.3389/fphar.2025.1660614

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