神經(jīng)退行性疾病（NDs）嚴重影響患者的生活質(zhì)量，而有效的治療方法仍然有限。由于治療重點在于緩解癥狀，因此通常忽略了問題的根本原因。干細胞具有自我更新和分化成多種細胞系的能力，展現(xiàn)出巨大的潛力，使其成為再生療法（尤其是神經(jīng)系統(tǒng)疾?。┑睦硐牒蜻x者。

間充質(zhì)干細胞療法在4大神經(jīng)退行性疾病中的應用：機制、臨床進展與未來展望

2026年1月13日，《Biology and Life Sciences》發(fā)表的一篇研究綜述，為間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了有力證據(jù)。該綜述指出，間充質(zhì)干細胞及其衍生物對多種神經(jīng)退行性疾病具有疾病修飾作用。在阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓?。℉D）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）的臨床前研究中，一致觀察到行為學改善、神經(jīng)炎癥減輕以及神經(jīng)保護效應。這些作用主要源自MSCs的旁分泌信號，而非直接的細胞替代^[1]。

迄今為止的臨床研究一致支持基于MSCs療法的安全性和可行性，但療效信號仍然有限、異質(zhì)性較高且主要為短期療效，這凸顯了開展更大規(guī)模、控制良好的臨床試驗的必要性。

間充質(zhì)干細胞的顯著優(yōu)勢與治療基礎

間充質(zhì)干細胞（MSCs）的核心治療價值在于其三大優(yōu)勢：來源廣泛且倫理爭議小（可從骨髓、脂肪、臍帶、牙髓等多種組織輕松獲?。?、低免疫原性（允許使用異體來源而無需嚴格配型，極大降低了臨床應用門檻）以及作用機制安全高效（圖1）。

其治療作用主要不依賴直接分化替代受損細胞，而是通過強大的旁分泌效應來實現(xiàn)，即分泌一系列生物活性物質(zhì)（統(tǒng)稱“分泌組”），包括細胞因子（如抗炎因子IL-10）、生長因子（如促進神經(jīng)生長的BDNF）以及包裹了蛋白質(zhì)、mRNA和微RNA（miRNA）的細胞外囊泡。這些物質(zhì)共同起到調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥、促進血管新生、保護現(xiàn)存細胞并刺激內(nèi)源性修復的關鍵作用（圖1）。

核心治療載體——細胞外囊泡（EVs）及其靶向遞送優(yōu)勢

在MSCs的分泌組中，細胞外囊泡（EVs） 因其獨特的納米級囊泡結構，已成為最具前景的“無細胞”治療工具。EVs的核心優(yōu)勢在于其天然的生物遞送能力：它能夠攜帶母細胞（MSCs）的治療性物質(zhì)，并有效地穿越體內(nèi)屏障，尤其是難以逾越的血腦屏障，從而將藥物精準遞送至大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變部位，解決了傳統(tǒng)大分子藥物難以入腦的難題（圖1）。

然而，EVs的遞送效率并非一成不變，它受到囊泡本身物理特性（如大小、表面電荷）、生化組成（取決于MSCs的來源和培養(yǎng)條件）以及給藥途徑等多種因素的復雜影響，其精確作用機制仍是當前研究的前沿。

在神經(jīng)退行性疾病中的具體應用機制與前景

基于上述機制，MSCs及其EVs在對抗神經(jīng)退行性疾病中展現(xiàn)出多方面的治療潛力，其作用因疾病病理特點而有所側重：

• 在阿爾茨海默?。ˋD）中，主要通過減輕腦內(nèi)慢性神經(jīng)炎癥和提供神經(jīng)營養(yǎng)支持來保護神經(jīng)元、延緩認知衰退；
• 在帕金森病（PD）中，重點在于釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子（如GDNF），支持殘存的多巴胺能神經(jīng)元存活并改善其功能；
• 在亨廷頓?。℉D）等疾病中，則能激活抗凋亡、抗氧化和神經(jīng)保護通路。

綜上所述，MSCs及其衍生物（尤其是EVs）集多靶點治療、高安全性、良好遞送潛力及易規(guī)?；a(chǎn)等優(yōu)點于一身，被視為開發(fā)下一代神經(jīng)退行性疾病療法極具競爭力的候選策略。

下文將根據(jù)現(xiàn)有文獻數(shù)據(jù)，系統(tǒng)討論MSC療法在治療神經(jīng)退行性疾病中的研究進展、安全性、有效性及相關不良事件。

間充質(zhì)干細胞針對特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法

由于干細胞具有自我更新、自我復制、再生和分化能力，最近的研究致力于尋找利用干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的有效治療方案。

01、間充質(zhì)干細胞與阿爾茨海默?。ˋD）

阿爾茨海默病（AD）是神經(jīng)退行性疾病中最常見的類型之一，主要影響老年人群。臨床上，AD與癡呆癥相關，其特征是進行性記憶喪失和一個或多個認知領域的損害。退行性變主要影響海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元，包括谷氨酸能和膽堿能神經(jīng)元群，導致記憶喪失和認知能力下降（圖2） 。

阿爾茨海默病的核心病理機制——一個多層次的惡性循環(huán)

阿爾茨海默病的病理核心是β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白的異常積累，它們通過兩種主要形式造成損害。

第一，不溶性沉積物：Aβ在神經(jīng)元外形成“老年斑”，tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)形成“神經(jīng)原纖維纏結”，這些固態(tài)結構物理性地破壞突觸連接，阻礙神經(jīng)信號傳遞。

第二，可溶性寡聚體：這些微小、可擴散的Aβ和tau寡聚體毒性更強，能直接嵌入神經(jīng)元膜，破壞其完整性，干擾線粒體功能，并異常影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放。

關鍵的是，這兩種形式共同觸發(fā)了一個自我強化的“炎癥循環(huán)”：它們被大腦的免疫細胞（小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞）識別，導致其持續(xù)過度激活，釋放大量炎癥因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，這種慢性神經(jīng)炎癥反過來又加速了神經(jīng)元損傷和更多病理性蛋白的生成，形成了驅(qū)動疾病進展的核心惡性循環(huán)。

傳統(tǒng)療法的困境與間充質(zhì)干細胞治療的多靶點新策略

針對上述核心病理，傳統(tǒng)的“單一靶點”療法（如直接清除Aβ或tau蛋白的抗體藥物）在大型臨床試驗中均告失敗，凸顯了僅干預疾病鏈條中一個環(huán)節(jié)的局限性。因此，研究轉(zhuǎn)向了具有多靶點、多功能特性的間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物（如外泌體）。

臨床前研究（動物實驗）清楚地揭示了其作用機制

它們并非直接“替換”神經(jīng)元，而是作為一個生物反應調(diào)節(jié)系統(tǒng)，通過分泌多種活性因子，同時執(zhí)行“清除”（促進Aβ降解）、“滅火”（抑制小膠質(zhì)細胞過度活化，減輕神經(jīng)炎癥）、“修復”（提供神經(jīng)營養(yǎng)支持，保護突觸功能）和“調(diào)節(jié)”（改善細胞自噬與凋亡平衡） 等多重任務，從而從多個環(huán)節(jié)上打破上述的病理惡性循環(huán)。

臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀——從明確的有效性到初步的安全性，未來挑戰(zhàn)明確

目前，MSCs治療AD的轉(zhuǎn)化醫(yī)學證據(jù)呈現(xiàn)清晰的兩個階段。在臨床前階段，證據(jù)高度一致且積極，多種動物模型均證實MSCs能顯著改善認知并減輕核心病理。

然而，在臨床階段，當前已完成和進行中的早期試驗（I/II期）主要核心結論是證明了多種給藥途徑（如腦室內(nèi)注射、鼻內(nèi)給藥）的安全性、可行性和良好耐受性。在療效方面，僅在一些探索性分析中觀察到了令人鼓舞的初步跡象，如特定劑量組出現(xiàn)認知改善減緩、海馬體萎縮減慢等。

因此，結論非常明確：MSCs療法已成功跨越了臨床轉(zhuǎn)化的第一道關卡（安全性），但其確鑿的臨床療效尚未得到大規(guī)模驗證，必須通過設計更嚴謹、規(guī)模更大、隨訪期更長的II/III期隨機對照試驗來最終確定其治療價值。

02、間充質(zhì)干細胞治療帕金森病（PD）

帕金森病的核心病理與診斷困境

帕金森?。≒D）是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，其核心病理生理機制是錯誤折疊的α-突觸核蛋白在神經(jīng)元內(nèi)異常積聚，形成路易體和路易神經(jīng)突。這導致以黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元選擇性喪失，進而引發(fā)運動障礙。

值得注意的是，α-突觸核蛋白病理在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布廣泛，使得PD具有高度異質(zhì)性。目前臨床診斷僅為“可能”PD，確診仍需死后腦組織病理檢查，這凸顯了該蛋白在發(fā)病中的中心地位及當前診斷手段的局限。

MSCs通過分泌組發(fā)揮多靶點疾病修飾作用的臨床前證據(jù)

臨床前研究一致表明，間充質(zhì)干細胞（MSCs）對PD的治療作用主要依賴其旁分泌功能，而非細胞直接替代。其分泌組（含神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞外囊泡EVs）能發(fā)揮多靶點疾病修飾作用：

• 1）對抗核心病理：抑制α-突觸核蛋白的異常聚集，降低其水平；
• 2）神經(jīng)保護與修復：支持多巴胺能神經(jīng)元存活，保護黑質(zhì)和紋狀體神經(jīng)元；
• 3）免疫調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的過度激活，減輕神經(jīng)炎癥。在多種PD動物模型（毒素誘導或α-突觸核蛋白過表達）中，MSC-EV治療能持續(xù)改善運動功能、降低炎癥因子水平，且療效可維持數(shù)周至數(shù)月，為臨床應用提供了堅實的機制與療效基礎。

早期臨床試驗證實安全性并提示潛在療效趨勢

早期臨床研究（多為I/II期試驗）探索了不同來源（骨髓、脂肪）和不同途徑（靜脈、鼻內(nèi)、腦內(nèi)/動脈內(nèi)注射）的MSC移植。綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù)，結論明確分為兩層：

第一，安全性得到廣泛證實——無論是自體還是異體MSCs，多種給藥方式均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，僅報告輕微或短暫的不良事件，未發(fā)現(xiàn)免疫排斥、致瘤性或MRI異常等嚴重問題。

第二，療效呈現(xiàn)積極但初步的趨勢——多項試驗報告了患者運動癥狀（UPDRS評分）的短期改善，部分研究還觀察到左旋多巴用量減少或病情穩(wěn)定。然而，這些試驗大多樣本量有限，缺乏長期隨訪和嚴格的對照組，因此目前證據(jù)主要確立了MSC療法的安全性，其確切的臨床療效仍需通過大規(guī)模、隨機雙盲的III期臨床試驗來最終驗證。

03、間充質(zhì)干細胞治療亨廷頓舞蹈癥（HD）

亨廷頓舞蹈癥的復雜病理機制與MSCs的間接治療策略

亨廷頓舞蹈癥是一種由亨廷頓基因CAG重復異常擴增導致的常染色體顯性遺傳病，致病根源是神經(jīng)毒性的突變型亨廷頓蛋白。該病主要引起紋狀體GABA能神經(jīng)元進行性變性，病理生理涉及興奮性毒性、線粒體功能障礙、氧化應激、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏及慢性神經(jīng)炎癥等多重交織的通路。

當前MSCs治療策略并非直接糾正遺傳缺陷，而是旨在全面干預這些下游的共通致病通路，以對抗神經(jīng)退行性變。

臨床前研究的積極證據(jù)與明確的旁分泌作用機制

大量臨床前研究（超過15項嚙齒動物模型實驗）一致表明，移植MSCs（如骨髓或牙髓來源）能帶來顯著的功能和結構性改善。這些益處包括：增加紋狀體體積、減少腦室擴大、以及顯著改善運動協(xié)調(diào)性等行為學指標，但對認知功能的改善作用有限。

在機制上，MSCs主要通過旁分泌信號發(fā)揮作用，而非直接分化為神經(jīng)元。其分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子（特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF）能上調(diào)內(nèi)源性支持，同時有效抑制細胞凋亡、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞活性以減輕神經(jīng)炎癥。

為進一步增強療效，基因工程改造的MSCs（如過表達BDNF的MSC/BDNF） 已顯示出更強大的效果，包括更顯著的神經(jīng)保護作用和延長模型動物生存期。此外，鼻內(nèi)給藥作為一種非侵入性方式，已被證實能將MSCs有效靶向遞送至紋狀體，具有重要的轉(zhuǎn)化應用前景。

臨床轉(zhuǎn)化處于早期階段，安全性與初步探索并行

目前，MSCs治療HD的臨床轉(zhuǎn)化仍處于初步探索階段，人體數(shù)據(jù)非常有限?，F(xiàn)有的早期研究主要聚焦于兩個方面：

• 一是為后續(xù)細胞治療試驗奠定基礎，如PRE-CELL研究旨在確定合適的臨床和影像學終點；
• 二是評估初步的安全性與可行性，例如巴西正在進行的試驗探索重復全身輸注MSCs的長期安全性及潛在的神經(jīng)保護作用。

總體而言，現(xiàn)有證據(jù)表明該療法具有良好的前景和安全性，但在臨床上尚無確鑿的療效結論。未來方向，特別是利用工程化MSCs進行神經(jīng)營養(yǎng)因子靶向遞送的策略，正在成為頗具潛力的重點研究領域，但其最終治療價值有待嚴格設計的臨床試驗驗證。

04、間充質(zhì)干細胞治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）

肌萎縮側索硬化癥（ALS）的核心特征與復雜的致病網(wǎng)絡

肌萎縮側索硬化癥是一種致命的進行性神經(jīng)退行性疾病，核心病理是控制隨意肌的運動神經(jīng)元選擇性喪失。約90%病例為散發(fā)性。其病因不明，涉及一個多因素交織的致病網(wǎng)絡，包括蛋白質(zhì)異常聚集、RNA代謝失調(diào)、興奮性毒性、氧化應激、線粒體功能障礙及慢性神經(jīng)炎癥等，共同導致運動神經(jīng)元死亡，臨床表現(xiàn)為進行性肌無力、萎縮、延髓麻痹及最終呼吸衰竭。

MSCs通過旁分泌機制在臨床前研究中展現(xiàn)多靶點神經(jīng)保護作用

臨床前研究（如SOD1突變小鼠模型）的系統(tǒng)評價表明，間充質(zhì)干細胞移植能顯著延緩疾病發(fā)病、減緩進展并延長生存期。其治療益處主要源于旁分泌作用，而非細胞替代。

MSCs分泌的多種神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF、VEGF）和抗炎細胞因子，共同發(fā)揮多靶點保護效應：

• 1）直接營養(yǎng)支持：增強運動神經(jīng)元存活能力；
• 2）免疫調(diào)節(jié)：抑制小膠質(zhì)細胞和T細胞的過度活化，減輕神經(jīng)炎癥；
• 3）抵抗損傷：幫助神經(jīng)元對抗興奮性毒性和氧化應激，從而在動物模型中有效維持運動功能。

臨床試驗證實安全性，并顯示有限但具提示性的療效信號

早期I/II期臨床試驗（通過鞘內(nèi)、靜脈或脊髓內(nèi)途徑）一致證實了MSC移植在ALS患者中的良好安全性和耐受性，未報告嚴重毒性或腫瘤形成。一些研究觀察到治療后肌萎縮側索硬化癥功能評定量表（ALSFRS）下降速度暫時減緩、肺功能穩(wěn)定等初步積極信號。

然而，一項針對基因工程改造的神經(jīng)營養(yǎng)因子遞送MSCs（MSC-NTF）的III期隨機對照試驗未能達到主要療效終點。盡管次要終點（如腦脊液中炎癥和神經(jīng)營養(yǎng)標志物的改善）和疾病較輕亞組的分析顯示了具有名義統(tǒng)計學意義的有限臨床改善，但這證實了其生物學活性，也表明目前的MSC療法在ALS中雖能帶來可測量的病理改善，但轉(zhuǎn)化為顯著臨床獲益的能力仍然有限，凸顯了進一步優(yōu)化治療策略的必要性。

結論與未來方向

本綜述系統(tǒng)介紹了間充質(zhì)干細胞療法在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥這四大神經(jīng)退行性疾病中的治療進展。盡管在早期臨床試驗中取得了顯著進展，尤其是安全性得到初步驗證，但后期關鍵試驗的缺乏凸顯了進一步深入研究的必要性。

新興策略正在積極應對現(xiàn)有挑戰(zhàn)：通過對MSCs進行預處理、基因工程改造和生產(chǎn)工藝標準化，旨在提高其存活率、歸巢能力與分泌活性。同時，對MSC來源的細胞外囊泡的興趣日益濃厚，它作為一種“無細胞”療法，保留了MSCs的旁分泌益處，并可能克服安全性、可擴展性和遞送方面的限制。此外，日益重視生物標志物指導的患者選擇和早期干預，有助于未來試驗更精準地識別潛在獲益人群。

未來的研究應致力于擴大臨床試驗的規(guī)模與病種范圍，并著力解決EVs生產(chǎn)的規(guī)?；c標準化問題。隨著對EVs療法興趣的增長、相關技術的進步以及對其治療機制的深入理解，神經(jīng)退行性疾病的治療格局有望迎來革命性發(fā)展。這些進展或?qū)⑼苿痈珳?、高效、微?chuàng)的治療手段的誕生，最終改善神經(jīng)退行性疾病患者的臨床預后。

參考資料：

[1]:Trabulo,  A.; Sousa,  P.; Alvites,  R.; Maurício,  A. C. Mesenchymal Stem Cell-based Therapies Applied in Neurological Diseases. Preprints 2026, 2026010966. https://doi.org/10.20944/preprints202601.0966.v1

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