對(duì)于“漸凍人”而言，日常動(dòng)作如持杯、行走會(huì)逐漸變得困難。隨著疾病不斷發(fā)展，全身肌肉持續(xù)萎縮，最終導(dǎo)致呼吸功能衰竭和生活無法自理。漸凍癥（ALS）作為一種進(jìn)展性神經(jīng)退行性疾病，主要特征是上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的選擇性喪失，近年來發(fā)病年齡呈明顯年輕化趨勢(shì)——超過60%的患者在45歲以下。

該病誘因復(fù)雜，可能與基因突變、環(huán)境因素（如吸煙、化學(xué)暴露或頭部外傷）等相關(guān)。由于癥狀易與其他神經(jīng)疾病混淆，誤診率較高。目前臨床上仍缺乏特異性的診斷方法和有效治療手段，開發(fā)可阻止疾病進(jìn)展的新策略成為迫切需求。

近日，國(guó)際期刊《Current Stem Cell Research & Therapy》發(fā)布一項(xiàng)重要臨床研究：通過重復(fù)輸注自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs），能夠顯著改善肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱“漸凍癥”）患者的用力肺活量（FVC），并在治療后3個(gè)月內(nèi)有效延緩疾病進(jìn)展，維持病情穩(wěn)定。^[1]

研究顯示，干細(xì)胞移植作為ALS的一種新型療法，對(duì)臨床和分子生物標(biāo)志物的改變有影響，它可以分化為神經(jīng)細(xì)胞以替代受損和死亡細(xì)胞，抑制神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用等機(jī)制來改善病情。

基于此，本研究旨在評(píng)估BM-MSCs重復(fù)移植對(duì)ALS患者的安全性和有效性，并探索患者特異性microRNA作為新型生物標(biāo)志物的可行性。

患者篩選：這是一項(xiàng)單組、單中心、開放標(biāo)簽、無對(duì)照組的前瞻性臨床試驗(yàn)，共21名ALS患者（6名女性和15名男性）參與，平均年齡52歲，平均體重64公斤，從發(fā)病開始平均患病時(shí)間25個(gè)月（見圖1）。

治療方法：將制備好的BM-MSCs（來源于自體骨髓）通過鞘內(nèi)（IT，L3-L4區(qū)域腰椎穿刺）和靜脈（IV，1*106/Kg）移植到患者體內(nèi)，共移植3次，每次間隔一個(gè)月。IT移植需將干細(xì)胞懸浮于2ml生理鹽水中，移植時(shí)間約為2分鐘；靜脈移植需將細(xì)胞懸浮于50-60ml生理鹽水中，移植時(shí)間約為30-40分鐘。

評(píng)估指標(biāo)：試驗(yàn)過程中，分別在移植前1個(gè)月、移植后1、3個(gè)月和移植后 0、1、3個(gè)月采集患者血液和腦脊液（CSF）樣本。并通過ALS功能評(píng)定量表修訂版（ALSFRS）和FVC值進(jìn)行臨床評(píng)估，同時(shí)檢測(cè)血清和腦脊液樣本中microRNA的表達(dá)水平。

安全性結(jié)果：隨訪顯示，重復(fù)移植BM-MSCs對(duì)ALS患者來說是安全的，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見的副作用為暫時(shí)性發(fā)燒、發(fā)冷和輕微頭痛，這些癥狀通過補(bǔ)充治療可迅速緩解。

臨床結(jié)果：患者的FVC百分比在3個(gè)月內(nèi)呈上升趨勢(shì)，移植3個(gè)月時(shí)與基線相比有明顯差異，表明干細(xì)胞移植能改善患者的呼吸功能；ALSFRS評(píng)分在3個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定，提示干細(xì)胞移植能延緩病情進(jìn)展。（圖2）。

分子檢測(cè)結(jié)果:?血清和腦脊液中特定microRNA（mir206、mir133a-3p和mir338-3p）的表達(dá)在干細(xì)胞移植后雖無顯著差異，但呈現(xiàn)出一定改善趨勢(shì)，如腦脊液中mir206表達(dá)持續(xù)增加，血清中mir133a-3p逐漸增加，這可能與患者臨床癥狀改善相關(guān)（圖3）。

總 結(jié)：該項(xiàng)研究結(jié)果表明，給予ALS患者多次靜脈和鞘內(nèi)注射BM-MSCs是一種安全的治療方法，有助于延緩疾病進(jìn)展并改善臨床癥狀，特定microRNA變化也顯示出潛在的臨床改善跡象。

不過，該研究存在局限性，樣本量有限且治療費(fèi)用高昂，后續(xù)需要更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪期的研究加以驗(yàn)證，同時(shí)設(shè)置對(duì)照組并延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)期，將有助于更好地明確治療機(jī)制，推動(dòng)ALS 治療領(lǐng)域發(fā)展，為患者帶來更多希望。

參考資料：

[1]Zahraa Alkhazaali-Ali et al.Evaluation of Safety and Efficacy of Repeated Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) by Investigating Patient’s Specific microRNAs as Novel Biomarkers: A Clinical Trial Study.DOI: 10.2174/011574888X330199250106081717.

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