導(dǎo)語：本文通過分析總結(jié)4項關(guān)于干細(xì)胞在脂肪肝中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評估干細(xì)胞移植作為脂肪肝患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細(xì)胞治療脂肪肝的臨床效果有哪些。

脂肪肝，也稱為脂肪性肝病，是指肝臟細(xì)胞內(nèi)脂肪積累異常的病理狀態(tài)。這種情況可以由多種因素引起，包括長期過量飲酒、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病以及某些藥物和環(huán)境毒素的影響。脂肪肝可以分為酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病，其中非酒精性脂肪性肝病是最常見的類型。

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脂肪肝治療方法

目前，治療脂肪肝的方法主要包括生活方式的改變、藥物治療、中醫(yī)治療和干細(xì)胞療法等。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

許多患者難以堅持健康的飲食和規(guī)律的運(yùn)動，這是脂肪肝治療中的一個常見難題。而過度依賴藥物治療，如降酶藥物，可能會掩蓋病情的真實(shí)進(jìn)展，導(dǎo)致患者放松對基礎(chǔ)性治療的重視。并且傳統(tǒng)治療方法對于某些患者可能效果有限，特別是對于重度脂肪肝或伴有肝功能異常的患者。目前還沒有針對脂肪肝的特效治療方法，中西醫(yī)結(jié)合治療雖然取得了一定進(jìn)展，但仍面臨挑戰(zhàn)。

4項研究186例患者，評估干細(xì)胞治療脂肪肝的安全性和有效性

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療脂肪肝作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為脂肪肝患者提供新的修復(fù)策略。

本文通過分析總結(jié)4項干細(xì)胞治療脂肪肝的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而評估干細(xì)胞移植作為脂肪肝患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗(yàn)一：自體干細(xì)胞激活療法對脂肪肝療效的病例對照研究

2012年8月29日，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院在《中華醫(yī)學(xué)會第十一次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體干細(xì)胞激活療法對糖尿病伴脂肪肝療效的病例對照研究的成果。^【1】

從2008-2011年期間住院患者中，篩選出糖尿病伴脂肪肝患者56例。24例患者自愿接受自體干細(xì)胞激活療法治療，為實(shí)驗(yàn)組；32例患者接受常規(guī)降糖、降脂及保肝治療,為對照組。實(shí)驗(yàn)組患者治療時間2個月，隨訪6個月，對照組治療2-3個月，隨訪6-8個月。

有效性評估

• 治療后實(shí)驗(yàn)組血清總膽固醇濃度顯著下降 ，對照組無明顯下降 ，兩組之間血清總膽固醇濃度的變化有統(tǒng)計 學(xué)差異。
• 實(shí)驗(yàn)組及對照組患者血清甘油三酯（TG）濃度在治療后均無明顯下降(P>0.05)，兩組間血清TG濃度變化無統(tǒng)計學(xué)差異。

血清Y-GGT全稱為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，是診斷和監(jiān)測肝膽系統(tǒng)疾病的重要生化指標(biāo)。

• 治療后兩組患者血清Y-GGT濃度下降均無統(tǒng)計學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組患者血清y谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶濃度下降較對照組顯著(P<0.05)。
• 肝臟超聲檢查結(jié)果示實(shí)驗(yàn)組患者脂肪肝好轉(zhuǎn)率 、治愈率分別為58.3%和75%，對照組分別為41.7%和25%。
• 實(shí)驗(yàn)組患者血清ALP（血清堿性磷酸酶）濃度較對照組明顯升高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者血清堿性磷酸酶濃度明顯升高(P<0.05)；對照組患者血清AP濃度較治療前下降。
• 實(shí)驗(yàn)組HbA1C含量較治療前明顯降低(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者血漿糖化血紅蛋白含量下降較對照組顯著(P<0.05)。

安全性評估：在本試驗(yàn)過程中未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 (SAE)。

綜上所述，自體干細(xì)胞激活療法對糖尿病伴脂肪肝的療效,優(yōu)于常規(guī)降糖、降脂及保肝治療方案。

②臨床試驗(yàn)二：自體骨髓單核細(xì)胞移植治療酒精性脂肪性肝炎患者

2013年1月14日，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)院在期刊《PLOS ONE》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓單核細(xì)胞移植治療失代償性酒精性肝病患者的一項隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究成果。^【2】

共納入58名患者（平均年齡54歲；平均MELD評分19，所有患者均患有肝硬化，81%在基線肝活檢時患有酒精性脂肪性肝炎）。

有效性評估

• MELD評分的變化顯示兩組均有類似的改善（圖1）。
• 達(dá)到主要終點(diǎn)的患者百分比在自體骨髓單核細(xì)胞移植（BMMCT）組為64%，在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（SMT）組為53%（p值：0.43（OR1.6，CI0.49–5.4）（圖2）。
• 在保持完全戒酒的患者亞組中，自體骨髓單核細(xì)胞移植 (BMMCT)?組和標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 (SMT)組分別有81%和74%達(dá)到主要終點(diǎn)（p=0.17）。

將4周時的肝活檢與基線進(jìn)行比較，脂肪變性有所改善（p<0.001），兩組的增殖性HPC均趨于減少（分別為-35%和-33%）。

安全性評估：各組之間的不良事件分布均勻。自體骨髓單核細(xì)胞移植（BMMCT）組發(fā)生了17起嚴(yán)重不良事件，包括2例死亡，SMT組發(fā)生了24起嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致4例患者死亡。

③臨床試驗(yàn)三：干細(xì)胞治療非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝患者臨床效果

2021年12月，日本金澤大學(xué)醫(yī)院在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體脂肪組織再生（干細(xì)胞）細(xì)胞治療非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝引起的肝硬化患者的臨床效果的研究成果。^【3】

自體脂肪組織再生（干細(xì)胞）細(xì)胞通常指的是脂肪衍生干細(xì)胞（Adipose-Derived Stem Cells，簡稱ADSCs）。

研究開展了一項多機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)（日本UMIN臨床試驗(yàn)注冊中心：UMIN000022601），對7名非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝引起的肝硬化患者完成了治療和24周的隨訪。

目的：研究評估了全分析集中有多少患者在治療3個月后與治療前相比血清白蛋白濃度和凝血酶原有所改善（這兩者都是療效終點(diǎn)）。

有效性評估

1.終點(diǎn)評估

研究觀察到7名患者中有6名血清白蛋白濃度有所改善（見圖1A，補(bǔ)充表2）；接受治療的患者平均改善率為 85.7%（CI 47.9–99.3%）。

至于凝血酶原活動度，7名患者中有5名得到改善（改善率為71.4%，CI34.1–94.7%）。(圖1B，補(bǔ)充表3)

Child-Pugh評分是一種用于評估肝硬化患者肝臟功能儲備和預(yù)后的臨床評分系統(tǒng)。

• Class A（5-6分）：肝臟功能保留較好，預(yù)后相對樂觀。
• Class B（7-9分）：肝臟功能中度受損，預(yù)后中等。
• Class C（10-15分）：肝臟功能嚴(yán)重受損，預(yù)后較差。

肝硬化嚴(yán)重程度按Child-Pugh評分分類，治療后24周，所有患者均降為A級。（見表4）

2.肝臟活檢組織學(xué)及腹部CT或MRI圖像評估

研究還評估了治療前和治療后24周獲取的活檢肝組織，并評估了非酒精性脂肪性肝病活動評分系統(tǒng)的各個參數(shù)（表5）。1例患者肝細(xì)胞脂肪變性評分降低1分，1例患者小葉炎癥評分降低1分。3例患者肝細(xì)胞氣球樣變性評分降低，1例患者評分升高。

安全性評估：未觀察到與試驗(yàn)相關(guān)的嚴(yán)重或非嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，研究觀察到7名患者中有6名的血清白蛋白濃度有所改善。凝血酶原活動度，7名患者中有5名有所改善。未觀察到與試驗(yàn)相關(guān)的嚴(yán)重或非嚴(yán)重不良事件。因此，利用試驗(yàn)設(shè)備獲得的自體脂肪干細(xì)胞治療脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化被證實(shí)是安全可行的，并且可能有望保留或改善受損的肝臟儲備。

④臨床試驗(yàn)四：間充質(zhì)干細(xì)胞對非酒精性脂肪性肝病患者的療效

2024年6月17日，解放軍醫(yī)學(xué)院、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科和南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合在《解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報》上發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析的臨床研究成果。^【4】

研究選取2015年10月—2018年12月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科的2型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，共納入65例患者，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞組男22例，女11例；安慰劑組男性22例，女性10例。

有效性評估

在第20周，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）組在肝超聲檢查結(jié)果上呈現(xiàn)出改善的患者比例高于安慰劑組 (45.45%vs18.75%，P=0.021)。

UC-MSC組在治療過程中三酰甘油和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平持續(xù)優(yōu)于基線水平，總膽固醇在第9周和第48周均顯著低于基線，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶在第20周顯著降低，而天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶水平在各時間點(diǎn)均無顯著變化。

治療9周后，UC-MSC組空腹血糖水平顯著低于治療前 [(7.46±1.79) mmol/L vs (8.33±1.80)mmol/L，P=0.001]，并在治療9周[(7.46±1.79) mmol/L vs (8.19±1.95) mmol/L，P=0.007]和20周[(7.51 ± 1.77) mmol/L vs (9.10 ± 2.78) mmol/L，P=0.002] 時顯著低于安慰劑組。

同時，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)(＜7.0%) 比例在治療的第9周 (60.60% vs 28.10%，P=0.008)、第20周 (51.50% vs 25.00%，P=0.028) 和第48周 (48.50% vs12.50%，P=0.002)，UC-MSC組患者顯著高于安慰劑組。

安全性評估：患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植相關(guān)的重大不良事件。

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療可在一定程度上改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現(xiàn)及脂質(zhì)代謝狀況。 

• 詳情請瀏覽（糖尿病+脂肪肝患者65例：解放軍總醫(yī)院證明干細(xì)胞能夠有效控制血糖和改善肝功能）

干細(xì)胞治療脂肪肝的臨床研究進(jìn)展

截止2024年9月20日，國內(nèi)萬方數(shù)據(jù)wanfangdata網(wǎng)站上搜索有關(guān)干細(xì)胞治療脂肪肝的相關(guān)文章研究成果有126條。

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療脂肪肝是具有臨床價值的，能夠改善肝功能指標(biāo)，控制脂肪肝的繼續(xù)發(fā)展，修復(fù)受損的肝臟組織，并預(yù)防代謝綜合征并發(fā)癥。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在脂肪肝治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療肝病的新聞資訊！

【1】呂川,張琰,袁鳳山.自體干細(xì)胞激活療法對糖尿病伴脂肪肝療效的病例對照研究[C]//中華醫(yī)學(xué)會,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中華醫(yī)學(xué)會第十一次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編.中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院內(nèi)分泌與代謝病科;中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院眼科;,2012:1.

【2】Spahr L, Chalandon Y, Terraz S, Kindler V, Rubbia-Brandt L, et al. (2013) Autologous Bone Marrow Mononuclear Cell Transplantation in Patients with Decompensated Alcoholic Liver Disease: A Randomized Controlled Trial. PLOS ONE 8(1): e53719. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053719

【3】Sakai Y, Fukunishi S, Takamura M, Kawaguchi K, Inoue O, Usui S, Takashima S, Seki A, Asai A, Tsuchimoto Y, Nasti A, Bich Ho TT, Imai Y, Yoshimura K, Murayama T, Yamashita T, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Wada T, Harada K, Higuchi K, Kaneko S. Clinical trial of autologous adipose tissue-derived regenerative (stem) cells therapy for exploration of its safety and efficacy. Regen Ther. 2021 May 21;18:97-101. doi: 10.1016/j.reth.2021.04.003. PMID: 34095367; PMCID: PMC8165289.

【4】趙健,王岳鵬,侯禹,等.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗(yàn)的事后分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2024,45(06):571-577+583.

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