移植物抗宿主病（GVHD）：一種免疫性疾病，由供體免疫細胞攻擊受體健康組織器官引起，主要累及皮膚、肝臟和消化道。臨床分為急性GVHD和慢性GVHD兩種類型。

根據受累器官受累程度，急性GVHD分為四種類型：I（輕度）、II（中度）、III（重度）和IV（非常嚴重）；慢性GVHD又分為局限性GVHD和廣泛性GVHD。

據國際血液和骨髓移植研究中心數據顯示，全球每年造血干細胞移植（HSCT）手術超6萬例。隨著非親緣移植比例持續(xù)增長，GVHD患者數量及生存威脅將進一步加劇。

目前GVHD的防治面臨雙重挑戰(zhàn)：預防主要依賴T細胞藥物調控（如ATG/ALG），但無法顯著改善長期生存；治療首選激素療法，但超半數患者無效且易產生耐藥。盡管HSCT技術取得進步，但GVHD死亡率仍居高不下（III/IV級5年生存率僅25%/5%）。

MSC因其免疫調節(jié)特性而被廣泛應用于臨床試驗。學者們普遍認為MSC免疫調節(jié)特性并非與生俱來，而是在適當炎癥微環(huán)境中被激活或增強。這些觀察結果促使人們廣泛研究如何通過基因改造和預處理技術增強MSC療效。

自首項GVHD臨床研究以來，MSC主要用于治療急性GVHD，關于慢性GVHD數據有限。與急性GVHD不同，慢性GVHD具有獨特病理生理特性，其特征是自身免疫樣機制、慢性炎癥以及隨后的纖維化和瘢痕形成。

已有研究小組證明，單劑量MSC治療不足以達到長期療效，但多次MSC治療可增強其療效。近期，Kim等進行的一項I/II臨床試驗也證實這一結論，10例慢性GVHD患者多次輸注MSC后，1年總緩解率達到60%，總生存率達到80%。

患者篩選：該研究共有10名慢性GVHD患者（4名重度，6名重度）入組，3名女性，7名男性，既往病史3-5年，年齡22-53歲。

治療方法：每例患者每2周接受1*106/kg的MSC治療，共4次，MSC均來自同一供體，未考慮MSCs與患者HLA匹配程度。給藥時，將MSC加入并稀釋至0.9%氯化鈉100mL袋中，通過靜脈在30分鐘內完成給藥。

療效評估：根據2014年NIH標準，GVHD療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和無反應（NR），其中包括混合反應（MR）和疾病進展（至少一個器官惡化 1分/更多，而其它器官沒有改善被視為進展）。

安全性結果：在每位患者重復輸注MSC期間，有3名患者出現發(fā)熱，1名患者出現2級上呼吸道感染，1名患者出現2級腹瀉。所有患者均未觀察到3級/4級不良事件，證實重復MSC輸注的安全性和耐受性。

臨床結果：MSC輸注后8周，10例患者均出現部分緩解，臨床癥狀改善，生活質量提高；最后一次隨訪時總緩解率為60%（完全緩解率20%，部分緩解率40%）。中位隨訪時間381天，總生存率達到了80%，其中2例患者因原發(fā)病復發(fā)死亡（表3）。

典型案例：圖1展示MSC輸注前后臨床效果（A/B），該患者接受異基因HSCT后出現慢性GVHD（彌漫大B細胞淋巴瘤病史），表現為硬化性苔蘚樣皮膚病變（足底硬化性皮疹致輪椅依賴）、面部色素脫失伴脫發(fā)及肌骨受累。

輸注4次MSC后，該患者皮膚癥狀明顯改善，重要的是，在出院時他恢復了自行行走能力。

器官反應結果：分析顯示，口腔（9/10）、眼睛（8/10）和關節(jié)（6/10）是輸注時受累最嚴重的器。輸注MSC后8周，口腔和關節(jié)是反應最強烈的器官，反應率分別為78%和83%；最后一次隨訪時，口腔和眼睛的反應率保持穩(wěn)定并有所改善，分別達到89%和75%（表4）。

此外，3名患者的皮膚和關節(jié)疾病進展，出現了新癥狀，或原有癥狀惡化?？傮w而言，我們觀察到了良好持續(xù)且長期的臨床反應。

藥物使用情況：我們觀察到，在最后一次隨訪中，10名患者中有4名已停用所有免疫抑制劑，2名已停用潑尼松龍，但繼續(xù)使用其它藥物。

在該研究中，我們成功地對所有患者施用了相同劑量和給藥次數的MSC，雖然尚未進行單劑量和多劑量的前瞻性平行研究，但我們發(fā)現，重復輸注MSC似乎可以克服MSC所表現出的一些局限性。

Boberg等在一項研究中，輸注6-9次相同劑量的MSC治療GVHD，結果顯示出持續(xù)的臨床反應，這表明持續(xù)和重復MSC治療的重要性。重復MSC輸注治療GVHD研究雖然相對較少，但在未來研究中值得進一步探究。

總 結：上述研究結果表明，重復MSC治療是可行且安全的，并且可能成為類固醇難治性慢性GVHD患者一種挽救療法。未來需要進一步進行長期隨訪大規(guī)模臨床研究，以確定MSC治療GVHD臨床療效。

參考資料：

【1】Lu Zhao et al.The role of mesenchymal stem cells in hematopoietic stem cell transplantation: prevention and treatment of graft-versus-host disease.10.1186/s13287-019-1287-9.

【2】Nayoun Kim et al.Repeated Infusions of Bone-Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells over 8 Weeks for Steroid-Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease: A Prospective, Phase I/II Clinical Study.10.3390/ijms25126731.Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 673.