間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其免疫調(diào)節(jié)特性以及減輕自身免疫性疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥 (MS)）炎癥的潛力，在臨床研究中引起了廣泛關(guān)注。

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥安全可行，一期臨床數(shù)據(jù)揭示神經(jīng)保護與抗炎協(xié)同效應

2025年5月8號，期刊雜志“Nature”發(fā)表了一篇“Cell therapy with placenta-derived mesenchymal stem cells for secondary progressive multiple sclerosis patients in a phase 1 clinical trial”（胎盤間充質(zhì)干細胞治療繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥患者的一期臨床試驗）的研究文章^[1]。

本研究評估了胎盤來源的MSC (PLMSC) 在五名患有繼發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥 (SPMS) 的患者中應用的安全性和可行性。

結(jié)果表明，臨床結(jié)果持續(xù)改善，表現(xiàn)為六個月內(nèi)EDSS評分、認知和心理評估以及DTI指標中的徑向擴散 (RD) 指數(shù)顯著降低。此外，fMRI分析顯示大腦連接和認知功能顯著增強。免疫學方面，治療三個月后，CD20/CD19 B細胞標志物顯著降低，抗炎細胞因子IL-10增加，而促炎細胞因子TNFα、IL-6和IL-17減少。這些發(fā)現(xiàn)表明PLMSC移植對SPMS患者是安全可行的。

胎盤間充質(zhì)干細胞（PLMSCs）在多發(fā)性硬化癥中的免疫調(diào)節(jié)與髓鞘再生協(xié)同治療：一項I期臨床安全性與機制探索

多發(fā)性硬化癥 (MS) 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的免疫介導和炎癥性疾病，會攻擊髓鞘（大腦和脊髓細胞的絕緣層）。

當前的研究和治療策略越來越強調(diào)一種更整體的方法，旨在平衡多發(fā)性硬化癥中髓鞘再生和炎癥之間的相互作用，促進再生，同時維持最佳炎癥水平。間充質(zhì)干細胞 (MSC)包括胎兒來源的MSC，已顯示出通過發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)保護作用以及增強髓鞘再生來滿足這些需求的潛力。

特別是，胎盤源性間充質(zhì)干細胞（PLMSCs）表達較多的CD106標記，可增強間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)功能，同時還表達程序性死亡配體1/2（PD-L1/2），可介導T細胞周期抑制和增殖。PLMSCs可從廢棄的妊娠組織中輕松、無創(chuàng)地分離出來，數(shù)量豐富，不存在倫理問題，并可分化成各種神經(jīng)細胞系。此外，研究表明PLMSCs比成人間充質(zhì)干細胞具有更強的免疫抑制作用。此外，體外研究也證實，與其他胎兒間充質(zhì)干細胞相比，PLMSCs具有更強的免疫調(diào)節(jié)功能。

盡管這些研究結(jié)果令人鼓舞，但間充質(zhì)干細胞對多發(fā)性硬化癥各方面的影響仍不明確。 因此，我們設計了一項I期臨床試驗，以評估對常規(guī)療法無反應的SPMS患者靜脈注射PLMSCs的安全性和耐受性。

胎盤間充質(zhì)干細胞（PLMSCs）在治療多發(fā)性硬化癥1期臨床試驗的方法

研究設計：此項開放標簽I期研究在德黑蘭省Sina and Shariati醫(yī)院的多發(fā)性硬化癥門診進行。該試驗已在ClinicalTrials.gov（NCT06360861）和伊朗臨床試驗注冊中心（IRCT20210614051576N1）注冊。首次試驗注冊于2021年7月25日。

多發(fā)性硬化癥患者根據(jù) “麥克唐納標準和伊朗診斷與治療方案 “進行診斷和管理。根據(jù)表1所列的納入和排除標準，西納醫(yī)院多發(fā)性硬化癥門診收治的患者被認為有資格接受細胞療法。五名SPMS患者接受了PLMSCs細胞治療。

在注射MSCs之前，已獲得所有患者的知情書面同意。

本研究項目（包括胎盤捐贈和PLMSCs制備過程）已獲得“德黑蘭醫(yī)科大學”教育、文化和研究倫理委員會的批準。圖1展示了臨床試驗的設計和患者流程。

安全性（主要）及療效性結(jié)果（次要）評估

主要結(jié)果：在本I期臨床試驗中，主要目的是評估對常規(guī)療法無效的SPMS患者進行靜脈PLMSCs移植的安全性和耐受性。

• 給藥方案：患者經(jīng)頭靜脈/貴要靜脈單次輸注PLMSC（劑量3×10?細胞/kg），輸注時長15分鐘；

• 安全監(jiān)測：輸注前預防性使用氫化可的松（100mg）降低過敏風險，輸注期間持續(xù)監(jiān)測生命體征（血壓、體溫、心率），輸注后24小時內(nèi)密切追蹤早期不良反應（包括疲勞、頭痛、皮疹、寒戰(zhàn)、惡心、血壓波動、心肌梗死、呼吸異常、發(fā)熱及過敏性休克）；

• 長期隨訪：整個研究周期（至治療后6個月）持續(xù)評估安全性與耐受性。

次要結(jié)果：次要結(jié)果側(cè)重于臨床癥狀、認知和心理問題的改善，以及全身炎癥和B細胞CD20/CD19標記物的減少。所有患者均通過臨床訪視進行監(jiān)測，并由神經(jīng)科醫(yī)生使用EDSS評估其臨床狀況，并在注射后0、1、3和6個月記錄測量值。

此外，在第0、3和6個月進行了DTI（用于追蹤白質(zhì)完整性）、fMRI（用于研究大腦連接模式）以及認知和心理評估（MACFIMS、FSS和SL-90）以及血液測試（用于細胞因子和B細胞標志物評估）。

胎盤源性間充質(zhì)干細胞治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的I期臨床試驗結(jié)果

臨床安全性結(jié)果（主要結(jié)果）：

本研究通過初步篩選，確定了12名合格受試者，并從中選取5例納入研究。本研究中，未觀察到與PLMSC相關(guān)的嚴重并發(fā)癥。注射后，僅兩名患者（n#1和n#5）出現(xiàn)輕微頭痛，且為暫時性癥狀，服用一片對乙酰氨基酚片1小時后緩解。一名未告知所有癥狀緩解情況的醫(yī)生記錄了這些初始事件，在6個月的隨訪期內(nèi)以及一年后未收到其他嚴重不良事件的報告。

EDSS在細胞注射后第一個月下降，兩名患者在第三個月呈下降趨勢，其余患者則保持不變（圖2）。表S1描述了注射前三年和注射MSCs后一年的EDSS變化。

臨床療效改善結(jié)果（次要結(jié)果）：

認知功能評估：本研究通過MACFIMS量表子測試發(fā)現(xiàn)，干預后6個月內(nèi)多項認知功能指標呈現(xiàn)顯著改善趨勢。

BVMT-R視覺記憶測試、DKEFS分類與描述任務、CVLT-II語言學習測試在基線、3個月及6個月三個時間點均存在統(tǒng)計學差異。事后分析顯示，PASAT信息處理速度、BVMT-R以及DKEFS兩個子測試從基線至6個月持續(xù)顯著提升，如圖3所示。其中分類與描述任務在3-6個月間加速改善（P=0.03-0.04）。所有認知測試數(shù)據(jù)均以中位數(shù)呈現(xiàn)，采用弗里德曼檢驗進行統(tǒng)計分析。

心理狀態(tài)評估：心理評估結(jié)果顯示，研究期間敵對情緒和疲勞感評分呈現(xiàn)顯著變化。疲勞評分在基線至3個月及6個月均顯著下降，軀體化癥狀與偏執(zhí)觀念從基線到6個月也呈現(xiàn)持續(xù)減輕趨勢。但SCL-90總體嚴重程度量表未見顯著改變。

所有心理指標同樣以中位數(shù)為數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式，統(tǒng)計檢驗方法與認知評估一致，敵對情緒的下降趨勢具有統(tǒng)計學顯著性，如圖3和圖4所示，SCL-90整體嚴重程度量表無顯著差異。

腦結(jié)構(gòu)與功能變化：

• 腦容量變化：基線至隨訪期間，基底節(jié)、正常表現(xiàn)白質(zhì)（NAWM）及異常白質(zhì)的體積在3個月、6個月及基線對比中均無顯著差異，全腦總體積及白質(zhì)（WM）亦未明顯減少。皮質(zhì)灰質(zhì)體積的下降雖存在趨勢，但無統(tǒng)計學意義。

• 病變特征變化：基線至6個月隨訪時，腦室周圍、皮質(zhì)旁、深部白質(zhì)及幕下區(qū)域的T2病灶數(shù)量、體積及負荷均無顯著變化。

彌散張量成像指標變化：

• 追蹤分析：皮質(zhì)脊髓束（CST）、視輻射（OR）及胼胝體（CC）的彌散性指標在6個月內(nèi)未見顯著差異。
• ROI分析：左側(cè)半球NAWM的徑向彌散度（RD）在基線至6個月及3-6個月間顯著降低（P=0.0186），而平均彌散度（MD）、軸向彌散度（AD）及分數(shù)各向異性（FA）雖呈正向趨勢，但未達統(tǒng)計學差異。

功能磁共振成像結(jié)果：治療后6個月，多發(fā)性硬化（MS）患者全腦網(wǎng)絡分析顯示，功能連接顯著增強，形成包含113個腦區(qū)及143條連接的子網(wǎng)絡（圖5）。

關(guān)鍵節(jié)點集中于左側(cè)默認模式網(wǎng)絡、左側(cè)頂葉及右側(cè)海馬旁回（節(jié)點連接度=9/8），這些區(qū)域與記憶、空間處理及靜息態(tài)活動等MS常見認知功能障礙相關(guān)。三維腦圖顯示，連接增強主要分布于顳葉、額葉、視覺區(qū)及皮層下結(jié)構(gòu)，且雙側(cè)半球連接度普遍提升（節(jié)點大小與顏色分別表示連接度及權(quán)重）。

兩圖中的彩色邊和圓形網(wǎng)絡中的節(jié)點反映了它們的權(quán)重和節(jié)點度。 (c) 參與者在治療6個月后的功能連接變化。

實驗室檢測結(jié)果：

免疫指標變化：流式細胞術(shù)分析顯示，PLMSC療法（胎盤間充質(zhì)干細胞治療）后，患者B淋巴細胞群的CD20/CD19標記表達水平降低（圖6），提示治療可能誘導B細胞數(shù)量減少，或與其聯(lián)合標準治療協(xié)同抑制B細胞活性。

細胞因子動態(tài)：治療前（基線）、治療后1個月及3個月的細胞因子檢測（圖7）表明：

• 抗炎因子IL-10：治療后3個月水平顯著升高；
• 促炎因子（IL-17、IL-6、TNFα）：治療后整體顯著下降，但1例患者IL-6異常升高，可能與同期COVID-19感染相關(guān)。

分析了注射干細胞前和注射后3個月的生物標志物，結(jié)果顯示大多數(shù)患者的TNF-α、IL-6和IL-17顯著降低。所有患者的IL-10水平均升高（P??< 0.0001）。參與者在6個月的治療期間未出現(xiàn)疾病活動。

數(shù)據(jù)提示胎盤間充質(zhì)干細胞療法可能通過上調(diào)抗炎因子、抑制促炎因子，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

胎盤源性間充質(zhì)干細胞治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的I期臨床試驗的結(jié)果討論

1、安全性及臨床改善

本研究證實胎盤間充質(zhì)干細胞（PLMSC）靜脈注射對繼發(fā)進展型多發(fā)性硬化（SPMS）患者具有良好安全性與耐受性，隨訪期間及治療后一年均未報告嚴重不良事件。臨床指標顯示，EDSS評分穩(wěn)定、功能障礙減輕、癥狀緩解及系統(tǒng)性炎癥下降，提示PLMSC可能通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮神經(jīng)修復潛能。但需注意，此為I期研究，樣本量小且未設對照組，結(jié)論需謹慎解讀。

2、神經(jīng)影像學證據(jù)

白質(zhì)完整性：左側(cè)正常表現(xiàn)白質(zhì)（NAWM）的DTI分析顯示徑向彌散度（RD）顯著降低，可能與炎癥消退或修復機制相關(guān)。同類研究如Amanat等報道臍帶MSC改善腦癱患者白質(zhì)完整性。

腦功能連接：fMRI顯示治療后記憶網(wǎng)絡、默認模式網(wǎng)絡（DMN）及空間處理網(wǎng)絡連接增強，與認知評估改善一致，提示PLMSC或促進神經(jīng)可塑性。DMN異常是MS認知障礙的重要機制，其功能恢復可能反映治療對靜息態(tài)腦活動的調(diào)節(jié)。

3、免疫與炎癥調(diào)控

細胞因子動態(tài)：治療后抗炎因子IL-10顯著升高，促炎因子（IL-17、IL-6、TNFα）下降，支持MSCs的全身抗炎作用。IL-17水平降低尤其關(guān)鍵，因其與MS活動性病變及認知障礙惡化相關(guān)。

B細胞抑制：CD20/CD19標記的B細胞減少可能與聯(lián)合用藥利妥昔單抗（RTX）的長效B細胞清除效應相關(guān)。MSCs本身亦可能抑制B細胞活化并促進調(diào)節(jié)性B細胞（Bregs）。

4、作用機制與臨床啟示

MSCs可能通過以下途徑發(fā)揮作用：

• 免疫調(diào)節(jié)：分泌抗炎因子（如IL-10）、抑制促炎細胞因子（如IL-17）及調(diào)節(jié)B細胞功能；

• 神經(jīng)修復：促進白質(zhì)完整性恢復及腦網(wǎng)絡功能重組，改善認知與運動功能；

• 間接效應：通過旁分泌因子調(diào)控組織穩(wěn)態(tài)，而非長期存活于體內(nèi)。PLMSC為SPMS患者（尤其是高發(fā)認知心理障礙群體）提供了潛在新療法，但需進一步驗證其針對認知心理癥狀的特異性療效。

綜上所述，我們的研究結(jié)果表明PLMSC給藥可能具有神經(jīng)保護作用。我們承認，由于隊列規(guī)模有限、隨訪時間短以及缺乏對照組，因此在解讀這些結(jié)果時務必謹慎。為了全面評估MSC移植后的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元再生，我們需要開展更大規(guī)模、重復細胞注射、更長隨訪期、對照組和客觀生物標志物的研究。

結(jié)論和未來見解

本試驗表明，在SPMS患者中注射PLMSCs后，其在短期內(nèi)可能具有潛在的臨床效果和神經(jīng)保護作用。然而，仍需開展更大規(guī)模的進一步研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)。

我們的觀點是，對于多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者，皮下注射的時機至關(guān)重要。PLMSCs作為多發(fā)性硬化癥 (MS) 患者的一種新療法，可以通過在炎癥初期進行多次高劑量注射來提高療效。

主要參考資料：[1]Shokati, A., Nikbakht, M., Sahraian, M.A. et al. Cell therapy with placenta-derived mesenchymal stem cells for secondary progressive multiple sclerosis patients in a phase 1 clinical trial. Sci Rep 15, 16005 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-00590-6

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