近日，國際期刊雜志《Current Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表了一篇“Stem Cell Therapy for the Treatment of Parkinson’s Disease: What Promise Does it Hold?”的文章。

在篇文章中，我們討論了干細胞治療帕金森病的最新進展，并總結了支持這種方法的現(xiàn)有實驗和臨床證據(jù)。

帕金森病治療瓶頸與再生醫(yī)學突破：干細胞分泌多巴胺能神經(jīng)元的研究進展

200多年前，詹姆斯·帕金森將運動障礙患者的運動癥狀歸類為運動癥狀，幾十年后，這種疾病被命名為帕金森病 (PD)。

帕金森病的病理機制與癥狀分型：從黑質神經(jīng)元丟失到多系統(tǒng)功能障礙

目前，由于缺乏針對PD的某些治療方法，加上人類社會的老齡化，人們不再重視發(fā)現(xiàn)有效治療方法的重要性。全球約有1%的老年人口 (> 60歲) 患有PD的疾病。盡管PD治療對患者很重要，但人類和其他哺乳動物的運動系統(tǒng)及其調節(jié)系統(tǒng)的復雜性，阻礙了顯著的治療進展。黑質 (SN) 區(qū)域多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)元的大量丟失和α-突觸核蛋白 (α-Syn) 在神經(jīng)元內積累被認為是PD出現(xiàn)的主要病理原因。

根據(jù)癥狀表現(xiàn)，帕金森病通常分為運動型和非運動型兩種亞型。運動型帕金森病的表現(xiàn)為肌肉運動遲緩、僵硬和震顫。而非運動型帕金森病的癥狀包括嗅覺減退、睡眠障礙，甚至胃腸道功能障礙。

傳統(tǒng)治療困境：藥物與手術的短期緩解與長期局限

藥理學策略是利用多巴胺受體激動劑和多巴胺前體（例如 L-3,4-二羥基苯丙氨酸 (L-DOPA)）緩解PD癥狀最常見且是早期常用的方法，它可以恢復PD初期的大多數(shù)運動功能障礙。由于在上述區(qū)域植入電極可以改善大鼠的PD癥狀，因此像對丘腦底核和蒼白球區(qū)域進行深部腦刺激這樣的手術方法并不常見。

因此，目前的PD治療方法并不完全有效。此外，隨著病情進展，治療方法不僅會失去恢復效率，還會出現(xiàn)副作用，例如 L-DOPA引起的運動障礙。同樣，PD患者的藥物耐受性也不同，因此隨著PD隨時間的進展，對藥物的調整需求也隨之增加。另一方面，大多數(shù)PD患者是患有伴隨疾病的老年人，他們已經(jīng)在服用幾類藥物；因此，他們面臨藥物相互作用或禁忌癥的風險。這個問題凸顯了發(fā)現(xiàn)有效且持久的治療方法的必要性。

再生醫(yī)學新紀元：干細胞療法聯(lián)合生物材料驅動多巴胺重建神經(jīng)網(wǎng)絡

基因治療、免疫治療和細胞替代療法等疾病改良策略被認為是治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缗两鹕?、阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化癥、腦卒中、多發(fā)性硬化癥和脊髓損傷）的有效方法。對于帕金森病，基因治療在試驗中沒有顯著效果，免疫治療的安全性和耐受性問題導致其臨床應用有限。

然而，細胞替代策略旨在將新的DA能神經(jīng)元整合到已有的網(wǎng)絡中。這可以支持SN區(qū)域受損的神經(jīng)網(wǎng)絡并恢復紋狀體多巴胺水平。最初，胎兒DA能細胞移植用于治療帕金森病患者是在80年代后期進行的。這項研究的良好結果引起了人們對在帕金森病臨床試驗中使用細胞替代療法的更多關注。近幾十年來，隨著發(fā)育生物學領域的發(fā)展，各種類型的干細胞，例如胚胎干細胞 (ESC)、間充質干細胞 (MSC)、神經(jīng)干細胞 (NSC) 和誘導性多能細胞 (iPSC)，已被用于神經(jīng)組織再生。

本綜述將仔細研究基于干細胞的帕金森病 (PD) 治療的實驗、臨床前研究（表1）和臨床研究（表2），以期為未來富有成效的治療開辟方向。我們還將探討分泌蛋白組和??生物材料作為帕金森病再生醫(yī)學的創(chuàng)新替代工具。

干細胞治療在帕金森病中的應用

傳統(tǒng)上，干細胞被描述為具有分化成特定譜系的自我更新細胞群。在帕金森病 (PD) 方面，多項研究表明，干細胞可從特定解剖區(qū)域或發(fā)育階段轉化為具有 DA 能功能的神經(jīng)元（圖1），例如

(1)從囊胚內細胞團分離的胚胎干細胞 (ESC)，

(2)從成體體細胞重編程獲得的誘導多能干細胞 (iPSC)，

(3)從胎兒中腦分離的神經(jīng)干細胞 (NSC)，以及

(4)從骨髓、脂肪組織、臍帶血、胎盤和羊水中分離的間充質干細胞 (MSC) 。

從人類胎兒腹側中腦分離的神經(jīng)干細胞 (NSC) 可分化為多巴胺能 (DAergic) 神經(jīng)母細胞。此外，從重編程的體細胞成纖維細胞、HLA 匹配的供體或患者獲得的囊胚干細胞 (ESC) 和誘導性多能干細胞 (iPSC) 也是可分化為DAergic神經(jīng)元的多能細胞。此外，DAergic 神經(jīng)元可以通過成纖維細胞直接轉化產(chǎn)生。骨髓間充質干細胞 (MSC) 也可用于生成DAergic神經(jīng)元。

移植前需要對細胞進行優(yōu)化。

• 首先，建立可通過形態(tài)學、電生理學和功能特性識別的功能性DA能細胞。
• 其次，殼核內至少有10×105個DA能神經(jīng)元。
• 第三，重建與紋狀體和宿主紋狀體外網(wǎng)絡內剩余DA能神經(jīng)元的連接。
• 第四，恢復存活的 DA 能神經(jīng)元并逆轉運動功能障礙。
• 第五，消除 PD 患者的不良反應，例如腫瘤形成、免疫反應和移植物引起的運動障礙。

值得注意的是，干細胞通過提供營養(yǎng)信號，支持細胞群存活并替換丟失的細胞（圖2）。

胚胎干細胞在治療帕金森病中的應用

胚胎干細胞（ESC）作為多能干細胞，具備強大的增殖能力與三胚層分化潛力，可在體外通過神經(jīng)營養(yǎng)因子誘導分化為中腦多巴胺（DA）能神經(jīng)元。

基礎研究表明，猴ESC來源的細胞球體移植能在MPTP誘導的帕金森?。≒D）猴模型中生成大量DA能神經(jīng)元，顯著改善神經(jīng)癥狀；嚙齒動物及人類 ESC 衍生的 DA 能神經(jīng)元移植亦證實可緩解PD動物模型的行為缺陷。

然而，該療法面臨兩大挑戰(zhàn)：一是移植后DA能神經(jīng)元存活率較低，二是未分化ESC可能引發(fā)腫瘤形成風險，后者可通過細胞分選技術或延長分化時間降低。2001年Freed等人的臨床試驗顯示，人類ESC衍生的DA能神經(jīng)元在嚴重PD患者體內存活，對年輕患者有臨床益處但對老年患者無效。

近年來，基因表達技術被用于篩選預測移植成功的標記物，推動高效可移植ESC衍生DA能神經(jīng)元分化方案的開發(fā)。

最新研究中，人類ESC來源的中腦細胞產(chǎn)品MSK-DA01在嚙齒動物模型中展現(xiàn)出良好的安全性，無移植相關不良反應、異常生物分布及腫瘤形成，其 Ⅰ期臨床試驗已啟動，成為首個基于ESC衍生多巴胺祖細胞的PD臨床研究。這些進展為 ESC療法在PD中的臨床轉化提供了關鍵依據(jù)，但其療效優(yōu)化與安全性評估仍需進一步探索。

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誘導多能干細胞在治療帕金森病中的應用

1. 技術優(yōu)勢與病理靶向性

誘導多能干細胞（iPSCs）通過重編程患者體細胞（如成纖維細胞）獲得多能性，解決了同種異體移植的免疫排斥和胚胎干細胞（ESCs）的倫理爭議。通過強制表達山中伸彌因子（如SOX2、OCT4等），iPSCs可分化為多巴胺能（DA）神經(jīng)元，直接靶向帕金森?。≒D）的核心病理——黑質區(qū)DA神經(jīng)元丟失。分化培養(yǎng)基的優(yōu)化使DA神經(jīng)元高效生成成為可能，為細胞替代療法提供了自體化、可擴展的細胞來源。

2. 臨床前研究的突破與功能驗證

在PD動物模型中，移植iPSCs衍生的DA神經(jīng)元顯示出顯著療效：嚙齒類及靈長類模型均證實移植細胞可長期存活（最長2年），并與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡功能性整合，改善運動障礙。例如，自體移植iPSCs衍生的神經(jīng)祖細胞在MPTP誘導的帕金森猴模型中分化為神經(jīng)元及膠質細胞，未引發(fā)免疫反應；人類iPSCs來源的DA神經(jīng)元移植后，靈長類動物的自發(fā)運動能力持續(xù)改善，且軸突廣泛支配宿主紋狀體。研究還通過PET成像證實DA活性恢復與行為改善正相關，為療效評估提供量化工具。

3. 臨床轉化進展與挑戰(zhàn)

初步臨床試驗顯示，自體iPSCs衍生的DA祖細胞移植可改善PD患者癥狀（如殼核移植后18-24個月癥狀緩解）。日本及美國的臨床試驗正進一步驗證其安全性與有效性。然而，技術挑戰(zhàn)仍存：需優(yōu)化分化流程以避免未分化細胞殘留（如通過化學清除法），并防止腫瘤風險。盡管iPSCs在表型可控性、倫理及后勤上優(yōu)于胎兒組織，但其規(guī)?；a(chǎn)、長期功能穩(wěn)定性及成本效益仍需突破。未來方向包括結合分泌組學調控與生物材料支架，以實現(xiàn)更精準的神經(jīng)環(huán)路重建。

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神經(jīng)干細胞治療帕金森病

神經(jīng)干細胞（NSCs）在帕金森病治療中的潛力與機制

神經(jīng)干細胞（NSCs）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多能祖細胞，主要分布于側腦室下區(qū)和齒狀回，可分化為神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。盡管衰老和帕金森病（PD）會抑制內源性神經(jīng)發(fā)生，但臨床前研究表明，移植外源性NSCs或激活內源性NSCs可修復PD病理。

通過基因工程增強NSCs的神經(jīng)營養(yǎng)因子（如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF）表達，其在PD動物模型中展現(xiàn)出雙重作用：一方面分泌神經(jīng)營養(yǎng)分子減輕α-突觸核蛋白毒性，改善黑質紋狀體損傷；另一方面分化為多巴胺能（DA）神經(jīng)元或支持宿主DA能神經(jīng)元存活。例如，移植基因修飾的NSCs至PD小鼠紋狀體后，細胞定向遷移至黑質致密部分化為功能性DA神經(jīng)元，顯著改善運動缺陷。

神經(jīng)干細胞的臨床轉化優(yōu)勢與協(xié)同策略

NSCs的獨特優(yōu)勢在于低腫瘤風險及免疫排斥，且可通過調控微環(huán)境激活內源性修復機制。例如，注射NSCs至PD模型動物紋狀體后，不僅直接補充DA神經(jīng)元，還通過釋放Wnt1信號激活抗氧化/抗炎通路，重塑神經(jīng)微環(huán)境。聯(lián)合神經(jīng)營養(yǎng)因子（如CDNF）或藥物（如褪黑激素）可進一步刺激NSCs增殖、遷移及分化。此外，NSCs移植可激活腦室下區(qū)（SVZ）的神經(jīng)發(fā)生活性，促進內源性修復。盡管仍需解決移植細胞存活率及精準分化調控等問題，NSCs通過“替代+營養(yǎng)支持+內源性激活”的多靶點策略，為PD治療提供了從病理干預到功能重建的創(chuàng)新路徑。

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間充質干細胞在帕金森病中的應用

間充質干細胞在治療帕金森病中的多機制潛力

間充質干細胞（MSCs）憑借其多向分化潛能、低免疫原性及無致瘤風險，成為帕金森?。≒D）治療的重要候選。其來源廣泛（如臍帶、骨髓、脂肪），其中臍帶MSCs因無倫理爭議和易獲取備受關注，但存在存活率低、擴增能力有限等技術瓶頸。

臨床前研究顯示，MSCs可通過分化為多巴胺能（DA）神經(jīng)元直接補充黑質紋狀體系統(tǒng)，或通過旁分泌釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子（如GDNF、BDNF）促進宿主神經(jīng)元存活。例如，PD動物模型中，MSCs移植后不僅改善運動功能，還通過調控小膠質細胞M2表型增強α-突觸核蛋白（α-Syn）清除，抑制神經(jīng)炎癥及tau蛋白異常磷酸化。

此外，MSCs通過激活自噬溶酶體通路降低α-Syn沉積，延緩DA神經(jīng)元退化。盡管初步人體試驗（如自體骨髓MSCs腦內移植）顯示安全性，但療效證據(jù)不足，且缺乏神經(jīng)影像學驗證移植細胞的分化與整合。

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干細胞治療帕金森病的優(yōu)缺點

基于胚胎干細胞治療帕金森病的策略存在多種局限性，包括無法獲取源組織和倫理問題。此外，移植的ESC可能穿過血腦屏障 (BBB)、功能性地整合到異位腦區(qū)并釋放活性因子，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 產(chǎn)生不利影響。此外，將hESC及其衍生物移植到接受者的大腦中時，免疫排斥的風險會顯著升高。

NSC的兩個主要特點是具有廣泛的自我更新能力和多能性，可根據(jù)目標區(qū)域和發(fā)育階段產(chǎn)生神經(jīng)譜系，包括神經(jīng)元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。然而，獲取足夠量的成人人腦組織來制備足夠的成人NSC是一個復雜的過程。盡管如此，與ESC相比，NSC移植在降低腫瘤發(fā)生和免疫排斥方面顯示出明顯的優(yōu)勢；因此，神經(jīng)干細胞移植是治療帕金森病的一種潛在方法。與胚胎干細胞 (ESC) 和神經(jīng)干細胞 (NSC) 相比，MSC不受倫理和免疫排斥方面的阻礙。

然而，在MSC移植的臨床試驗中，這些細胞增殖不顯著，這引發(fā)了人們對MSC移植療法有效性的質疑。iPSC可能會增加腫瘤形成的風險。盡管如此，從帕金森病患者體內提取iPSC可以為自體移植提供良好的條件，從而顯著降低移植物的排斥反應（表3）。

生物材料作為細胞遞送和藥物遞送系統(tǒng)的應用

腦細胞移植的主要挑戰(zhàn)包括細胞存活率低、整合不充分以及周圍宿主環(huán)境的神經(jīng)支配。這些局限性部分歸因于成人腦無法為移植腦提供適當?shù)奈锢砗蜖I養(yǎng)支持，這表明需要找到優(yōu)化宿主組織的方法。支持移植物的一種有效策略是設計用于移植的生物材料。盡管帕金森病治療的主要長期目標是制定預防神經(jīng)退行性病變進展的策略，但再生醫(yī)學為替換和/或重建神經(jīng)回路提供了新的緩解療法。

生物材料在細胞與藥物遞送中的關鍵作用

生物材料通過模擬天然細胞外基質（ECM）的三維結構，為移植細胞提供物理支撐與營養(yǎng)微環(huán)境，顯著改善帕金森病治療中細胞存活率低、整合困難等挑戰(zhàn)。例如，可注射水凝膠憑借其類組織機械性能、生物相容性及可控降解性，成為細胞遞送的核心載體——其多孔結構支持細胞粘附與營養(yǎng)運輸，同時緩釋抗炎因子以減輕宿主免疫排斥。納米纖維支架則通過定向排列的纖維網(wǎng)絡引導軸突生長，促進移植多巴胺能神經(jīng)元與宿主神經(jīng)網(wǎng)絡的功能連接。此外，生物材料可作為藥物控釋平臺，如負載神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）或左旋多巴的支架，實現(xiàn)靶向遞送與長效釋放。

功能化生物材料的創(chuàng)新設計與應用實例

研究通過表面改性及復合策略優(yōu)化生物材料性能：磁性納米粒子/PLL涂層增強干細胞歸巢效率；乳鐵蛋白修飾的PEG-PLGA納米顆粒提升藥物跨血腦屏障能力。例如，聚乳酸-木葡聚糖復合支架結合GDNF緩釋技術，在帕金森病小鼠中使移植祖細胞存活率提高40%，并促進紋狀體神經(jīng)再生。明膠-PANI水凝膠負載骨髓間充質干細胞（BMSCs）后，黑質區(qū)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量增加2倍，行為學顯著改善。3D打印的PLA/殼聚糖支架則實現(xiàn)左旋多巴14天持續(xù)釋放，為長期癥狀控制提供新方案。

生物材料的協(xié)同治療與精準調控潛力

生物材料不僅作為被動載體，更能主動調控微環(huán)境。溫敏型水凝膠負載激活素B，在體溫觸發(fā)下精準釋放藥物，抑制神經(jīng)炎癥并減少α-突觸核蛋白沉積。膠原-PEG復合支架局部遞送神經(jīng)生長因子（NGF），保護基底前腦膽堿能神經(jīng)元免于退化。合成納米纖維（如聚丙烯腈）構建的3D培養(yǎng)體系，支持神經(jīng)母細胞分化為功能性多巴胺能神經(jīng)元并形成突觸網(wǎng)絡。這些功能化設計將細胞替代、營養(yǎng)支持與病理干預整合，形成多靶點治療策略。

綜上所述，這些證據(jù)證實了基于生物材料的支架的功效以及在移植干細胞的附著、存活、增殖和分化過程中添加的功能性蛋白質的結合，這可能是支持細胞療法治療神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕。┑囊环N有前途的策略。

干細胞治療帕金森病的前景

帕金森病的局部損傷使其成為細胞療法的理想候選對象。干細胞療法旨在長期改善帕金森病患者的病情。因此，在制定治療方案時，必須注意以下幾點：

• a) 提高移植細胞的存活率；
• b) 增強其向病變區(qū)域的遷移能力；
• c) 確保其分化為DA能神經(jīng)元的保真度；
• d) 防止其在功能性恢復后發(fā)生去分化。盡管自首批轉化研究以來已過去三十多年，但將DA能神經(jīng)元移植到帕金森病患者的腦部尚未成為帕金森病患者臨床治療的常規(guī)方法。

盡管如此，大量的研究已取得了顯著的科學進展。一些臨床試驗表明，干細胞來源的移植神經(jīng)元能夠在帕金森病患者的腦部存活、生長并與宿主細胞建立功能性連接。盡管干細胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病目前已取得進展，但仍存在一些重要問題存在爭議。然而，用胎兒/成體干細胞替代DA能神經(jīng)元可使PD患者的運動癥狀長期恢復。這一過程伴隨著內在 DA 能神經(jīng)元和其他神經(jīng)元（包括與 PD 非運動癥狀相關的血清素能神經(jīng)元）的逐漸喪失。不幸的是，這種疾病可以擴散到移植細胞中。

因此，有人提出 PD 可能是一種朊病毒樣疾病。在這方面，應通過將細胞替代療法與其他治療藥物相結合來制定治療策略。例如，在受累腦區(qū)同時移植血清素能神經(jīng)元來恢復血清素水平可以緩解非運動癥狀。此外，在臨床轉化之前，必須確信干細胞衍生的 DA 能神經(jīng)元沒有腫瘤形成風險。

目前，不同國家正在進行多項帕金森病細胞移植臨床試驗（表2）。由于帕金森病動物模型無法重現(xiàn)人體臨床試驗的結果，因此，將這些試驗結果進行逆向轉化可能有助于更好地治療帕金森病。此外，大多數(shù)參加細胞移植試驗的帕金森病患者都處于疾病晚期。

據(jù)估計，這些患者失去了超過2/3的DA能神經(jīng)元。人們期望，在帕金森病早期進行細胞移植將比對癥治療更能延緩病情進展。據(jù)報道，移植的胎兒細胞中含有積累的α-syn，這可能會受到病理環(huán)境的影響。細胞移植療法與疾病修飾策略相結合，可能在改善癥狀和阻止帕金森病進展方面取得成功。

結論

綜上所述，在臨床可控的帕金森病患者中，移植干細胞來源的DA能神經(jīng)元需要細致入微的關注，從細胞提供階段及其質量控制，到追蹤移植DA能神經(jīng)元的存活和行為、是否適合患者移植，以及確定移植部位的適宜環(huán)境。應考慮支持性藥物治療和康復治療，以達到最佳療效。

預防DA能神經(jīng)元損傷和死亡是帕金森病（PD）治療中一個頗具前景的目標，而單一藥物療法可能無法實現(xiàn)。由于帕金森病是一種多面性疾病，“單一疾病單一靶點”的觀念可能是導致目前帕金森病治療無效的原因。如今，疾病改善和神經(jīng)保護相結合的策略越來越受到研究人員的關注。例如，將具有強抗氧化能力的天然化合物與干細胞療法等疾病改善策略相結合，可以在帕金森病患者中獲得有價值的轉化成果。因此，建立多模式治療方案或可為黑質紋狀體DA能細胞的再生鋪平道路。此外，干細胞分泌組等無需細胞移植的療法可以調節(jié)DA能神經(jīng)元的細胞活力，并已被提議作為一種潛在的干細胞療法的替代治療策略。

參考資料：干細胞療法治療帕金森?。菏裁辞熬?它成立嗎？ |邊沁科學 (eurekaselect.com)

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