1型糖尿病治療長期面臨兩難：胰島素雖能保命，卻難阻血糖波動，過量使用引發(fā)的嚴(yán)重低血糖可致神經(jīng)損傷甚至死亡。臨床研究證實，干細(xì)胞來源的胰島移植物可使糖尿病患者恢復(fù)胰島功能，但免疫抑制方案如何優(yōu)化，始終懸而未決。既往自體研究均局限于因器官移植而需免疫抑制劑的患者，真正的“純凈”自體移植從未實現(xiàn)。

領(lǐng)跑全球！國內(nèi)實現(xiàn)干細(xì)胞胰島移植新突破：1型糖尿病治愈邁出關(guān)鍵一步

這一困境迎來轉(zhuǎn)機。近期，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）程新研究組聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）殷浩教授團隊在國際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇“針對3例1型糖尿病且移植前內(nèi)源性胰島β細(xì)胞功能完全喪失的受者，采用自體及異體干細(xì)胞來源的胰島治療”的研究綜述[1]。

本文報告了三例1型糖尿病合并嚴(yán)重低血糖癥患者的治療結(jié)果，這些患者接受了自體或異體內(nèi)胚層干細(xì)胞衍生的胰島樣組織（E-胰島），并接受了不同程度的免疫抑制治療。結(jié)果表明：成功實現(xiàn)了1型糖尿病患者的胰島功能重建與血糖自主調(diào)控。

患者1：自體E-胰島移植后因免疫抑制方案不當(dāng)及自行停藥導(dǎo)致移植物功能喪失

該患者為30歲女性，1型糖尿病病史長達18年，入組時病情極為復(fù)雜且控制極差。盡管自述接受強化管理，但其糖化血紅蛋白（HbA1c）仍達7.6%（60 mmol/mol），基線血糖達標(biāo)時間（TIR；3.9–10.0mmol/L）為55%（圖1），更重要的是，其嚴(yán)重低血糖事件（SHE）發(fā)生頻率高達每周4.6次，且伴有低血糖感知受損（Clarke評分5分，提示風(fēng)險極高）。實驗室檢查證實其胰島功能已完全衰竭，空腹及餐后C肽均低于檢測下限（<0.01nmol/L）。

首次移植采用不含強效免疫抑制劑（他克莫司）的方案，3個月后血糖無改善，提示植入失敗。

第二次輸注后，血糖控制得到顯著改善，表現(xiàn)為目標(biāo)胰島素抵抗指數(shù)（TIR）從術(shù)前的48%大幅提高至第23周的97%，糖化血紅蛋白（HbA1c）從基線的8%（64mmol/mol）下降至第23周的6.8%（51mmol/mol）。到第23周時，患者的空腹C肽濃度達到0.33nmol/L（正常范圍0.37–1.47nmol/L），胰島素需求量顯著下降。

不幸的是，患者因雙相情感障礙加重自行停用免疫抑制藥物，導(dǎo)致移植物被自身免疫系統(tǒng)攻擊而丟失。第44周時HbA1c反彈至9.7%，C肽再次檢測不到，第78周胰島素需求恢復(fù)至每日75單位。自身抗體譜變化（ZnT8A反復(fù)出現(xiàn)、最終所有抗體陽性）提示自身免疫復(fù)發(fā)。

患者2：同種異體E-胰島移植后實現(xiàn)完全胰島素獨立和血糖正常

該患者為45歲男性，急性起病糖尿病，入組時頻繁嚴(yán)重低血糖（每周4-5次），低血糖感知受損，C肽檢測不到。

接受HLA完全不匹配的同種異體E-胰島移植后，在全劑量免疫抑制保護下，血糖控制實現(xiàn)質(zhì)的飛躍：TIR從基線時的71%提高到第36周及之后的100%；第5周未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件；第20周停止發(fā)生低血糖事件；HbA1c從基線時的7.2% (56mmol/mol) 下降到第4周的5.7% (39mmol/mol) 和第78周的5.7%；血糖波動性穩(wěn)定；混合餐耐量試驗顯示胰島素和C肽分泌逐漸恢復(fù)；以及第36周完全擺脫胰島素依賴。

最關(guān)鍵的是，患者于第36周實現(xiàn)完全不依賴外源性胰島素，混合餐耐量試驗證實胰島功能完全恢復(fù)。至最后一次隨訪，已維持該狀態(tài)26個月。

患者3：同種異體E-胰島移植后血糖顯著改善但仍有部分胰島素需求

患者3為15歲女性，青少年起病的1型糖尿病，GADA抗體陽性。其病情特點在于極度的血糖波動和不良的自我管理。入組前，因飲食不當(dāng)導(dǎo)致胰島素濫用（>80 U/天），雖經(jīng)規(guī)范內(nèi)分泌管理后胰島素劑量下調(diào)至56.5U/天并聯(lián)合二甲雙胍，但血糖控制依然極差：HbA1c高達8.7%，TIR僅25%，同時伴有復(fù)發(fā)性嚴(yán)重低血糖（每周1-2次）和酮癥酸中毒。C肽同樣檢測不到。

移植方案與過程（2024年9月2日）：患者接受了與患者2相同的全劑量免疫抑制方案，輸注了來自健康供體的、HLA部分不匹配的同種異體E-胰島，劑量為160萬胰島當(dāng)量（三例中最高）。截至最后一次隨訪，已觀察18個月。

血糖控制的顯著改善：

• TIR：從基線的25%實現(xiàn)了跨越式提升，至第52周達到94%，雖然未及患者2的100%，但已是質(zhì)的飛躍。
• 低血糖事件：在第42周之后，低血糖事件完全消除，解決了青少年患者最危險的問題之一。
• HbA1c：從基線8.7%穩(wěn)步下降至第52周的6.7%，雖未完全正常，但已接近理想控制目標(biāo)。

胰島功能部分恢復(fù)與外源性胰島素需求：

• C肽分泌：混合餐耐量試驗證實移植物功能恢復(fù)。第52周時，空腹C肽為0.51nmol/L（已進入正常范圍），餐后峰值可達1.07 nmol/L，顯示了良好的胰島儲備功能。
• 胰島素劑量：外源性胰島素需求量從基線的56.5U/天大幅減少至第52周的16U/天，并僅需間歇口服二甲雙胍。這表明移植的胰島細(xì)胞承擔(dān)了大部分機體所需的胰島素分泌工作，但尚未能完全替代。

小結(jié)：患者3是另一例成功的同種異體移植案例。它同樣實現(xiàn)了血糖控制的革命性改善，消除了嚴(yán)重并發(fā)癥。但與患者2達到“完全”胰島素獨立不同，本例患者在18個月的隨訪時點仍需少量外源性胰島素輔助。

這背后的原因可能是多方面的，包括患者年齡、疾病特征、移植胰島劑量的差異（患者2為60萬，患者3為160萬，劑量與效果并非簡單線性關(guān)系）、HLA匹配程度的不同，或個體對免疫抑制藥物的反應(yīng)差異等。盡管如此，該結(jié)果依然極具臨床價值，它標(biāo)志著即使是病情復(fù)雜、控制極差的青少年患者，也能從E-胰島移植中獲益，大幅改善生活質(zhì)量并減少并發(fā)癥風(fēng)險。

免疫抑制：干細(xì)胞療法光環(huán)下的“達摩克利斯之劍”

過去五年臨床試驗反復(fù)印證：無論自體抑或異體干細(xì)胞衍生胰島移植，均具良好耐受性，可助患者擺脫胰島素依賴。然而，成功的鐵律是——免疫抑制不可缺位。本研究首次以沉痛教訓(xùn)證實，即便自體移植物，若免疫抑制不足，自身免疫攻擊仍可卷土重來。低劑量誘導(dǎo)方案遠(yuǎn)不足以筑起防線。

理論上自體移植可豁免長期免疫抑制，但臨床現(xiàn)實卻是：所有接受干細(xì)胞衍生胰島治療的患者，皆需維持性免疫抑制。這道防線同時帶來惡性腫瘤與感染風(fēng)險，對兒童及無嚴(yán)重并發(fā)癥者尤甚。未來或可探索“溫和免疫抑制”方案，但現(xiàn)有證據(jù)表明，僅憑抗體水平難測療效。需開發(fā)更精準(zhǔn)的評估工具，如體外T細(xì)胞反應(yīng)檢測，方能為個體化減量用藥鋪路。

研究同時指明未來方向：厘清影響移植物存續(xù)的關(guān)鍵因素，區(qū)分自身免疫復(fù)發(fā)與同種異體排斥。長期追蹤T細(xì)胞動態(tài)，結(jié)合HLA分型與移植物存活數(shù)據(jù)，有望優(yōu)化供受者配型策略。此外，青春期胰島素抵抗等因素亦需納入考量——移植物存活不等于胰島素獨立，綜合管理方為制勝之道。

三例患者，三種結(jié)局，勾勒出干細(xì)胞治療糖尿病的清晰圖景：技術(shù)可行，免疫為限。這條路，曙光已現(xiàn)，征途猶長。

參考資料：[1]Shi Y, Feng Y, Li T et al.Autologous and allogeneic stem cell-derived islet therapy in three recipients with type 1 diabetes and complete loss of endogenous pancreatic β-cell function pretransplantThe Lancet Diabetes & Endocrinology, 2026; 14, 285-288

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