間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）作為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的明星細(xì)胞，因其獨(dú)特的生物學(xué)特性——強(qiáng)大的自我更新能力、多向分化潛能、免疫調(diào)節(jié)功能及分泌多種生物活性因子的能力，成為腦性癱瘓（Cerebral Palsy, CP）治療的前沿突破點(diǎn)。近年來(lái)，大量臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究證實(shí)，MSCs可通過(guò)神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生、促進(jìn)血管新生及髓鞘修復(fù)等機(jī)制，顯著改善腦癱患者的運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知能力及生活質(zhì)量。

然而，MSCs治療腦癱的療效并非一成不變，其效果依賴于細(xì)胞劑量與給藥途徑的科學(xué)選擇。不同劑量的MSCs在體內(nèi)的分布、歸巢效率及作用強(qiáng)度存在顯著差異；而靜脈注射、鞘內(nèi)注射等不同給藥方式，則直接影響細(xì)胞到達(dá)靶器官（如大腦皮層、白質(zhì)區(qū)域）的效率及治療的精準(zhǔn)性。

本文將系統(tǒng)綜述近年關(guān)于不同細(xì)胞劑量與給藥途徑對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱療效影響的研究進(jìn)展，結(jié)合具體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深入探討其機(jī)制差異與應(yīng)用前景，為未來(lái)優(yōu)化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱：不同劑量與給藥途徑會(huì)影響療效嗎？

一、細(xì)胞劑量：從安全性到療效的梯度探索

1.1 干細(xì)胞治療腦癱的劑量-效應(yīng)關(guān)系

干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞）的療效與劑量呈非線性關(guān)系：

1. 閾值效應(yīng)：需達(dá)到最低有效劑量才能激活修復(fù)機(jī)制；
2. 飽和效應(yīng)：超過(guò)臨界劑量后療效不再顯著提升，但不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加；
3. 個(gè)體差異：患兒年齡、體重及腦損傷程度影響最佳劑量窗口。

1.2 低劑量方案（≤20×10⁶細(xì)胞/次）

2024年，波蘭醫(yī)科大學(xué)在行業(yè)期刊《干細(xì)胞評(píng)論和報(bào)告》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腦癱兒童運(yùn)動(dòng)功能的影響：真實(shí)世界、同情使用研究的結(jié)果》的臨床研究成果。

本次研究納入了152例腦癱患兒讓他們接受最多兩個(gè)療程、每療程五次的接受人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）治療，每次劑量按體重分為10×10⁶至40×10⁶細(xì)胞。

研究結(jié)果表明：

1.粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量（GMFM）：所有患兒（n=152）的GMFM中位評(píng)分在基線至第5次隨訪（第四次干細(xì)胞注射后）顯著提升1.9分，且改善與年齡呈負(fù)相關(guān)。并且所有GMFM子領(lǐng)域（如姿勢(shì)控制、移動(dòng)能力等）均觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。

2.功能性活動(dòng)測(cè)試：

• 6分鐘步行測(cè)試（6MWT）：26名符合測(cè)試條件的輕中度患兒（GMFCS I-II級(jí)）中，步行距離中位數(shù)增加75米，改善與GMFM變化相關(guān)。
• 計(jì)時(shí)起立行走測(cè)試（TUG）：26名患兒中位完成時(shí)間縮短2秒，改善與年齡相關(guān)，但與癲癇或性別無(wú)關(guān)。

3.臨床總體印象（CGI）評(píng)估：

• 治療后，39.7%患兒獲得輕微改善到III級(jí)，35.8%無(wú)變化，18.5%改善至II級(jí)，5.3%顯著改善至I級(jí)，僅0.7%患兒病情惡化。
• 改善程度與基線GMFCS分級(jí)顯著相關(guān)，且GMFM評(píng)分變化與CGI結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。

4.肌肉力量（洛維特測(cè)試）：63名患兒中，臀大肌力量改善最顯著（5.2%患兒提升1級(jí)），股四頭肌和肱二頭肌力量改善有限（僅少數(shù)患兒提升1-2級(jí)），但肌肉群間力量改善呈中等相關(guān)性。

綜上所述，低劑量多次臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療顯著改善了腦癱患兒的運(yùn)動(dòng)功能（尤其在GMFM評(píng)分和功能性活動(dòng)能力），且對(duì)重度患者（GMFCS V級(jí)）具有潛在療效。然而，個(gè)體反應(yīng)差異顯著，年齡和基線功能水平是關(guān)鍵影響因素。盡管肌肉力量改善有限，但綜合結(jié)果提示干細(xì)胞療法為重度腦癱患兒提供了一種安全有效的干預(yù)選擇。

1.3 中高劑量組（≥30-40×10⁶細(xì)胞/次）

2021年，伊朗德黑蘭醫(yī)科大學(xué)在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶組織間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射治療腦癱的臨床及影像學(xué)結(jié)果：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲假手術(shù)對(duì)照臨床試驗(yàn)》的臨床結(jié)果。

患有痙攣性腦性癱瘓的參與者（4-14 歲）按 1:1 的比例分配接受UCT-MSC或假手術(shù)。實(shí)驗(yàn)組注射單劑量（2 × 10⁷個(gè)）細(xì)胞。

經(jīng)過(guò)12個(gè)月的UCT-MSC治療，實(shí)驗(yàn)組在運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力及生活質(zhì)量方面均顯著優(yōu)于基線組和對(duì)照組：

1. 運(yùn)動(dòng)功能方面，GMFM-66評(píng)分較基線組提升10.65分，較對(duì)照組差異達(dá)8.07分，且MAS痙攣評(píng)分降低1.0分，提示粗大運(yùn)動(dòng)能力和肌張力顯著改善；
2. 日常生活能力顯著提升，PEDI總評(píng)分較基線提高8.53分，較對(duì)照組差異達(dá)6.87分；
3. 生活質(zhì)量中，CP-QoL量表顯示“社交互動(dòng)”“活動(dòng)參與”等領(lǐng)域的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組；
4. 影像學(xué)驗(yàn)證顯示，實(shí)驗(yàn)組白質(zhì)完整性顯著修復(fù)：皮質(zhì)脊髓束（CST）和皮質(zhì)投射纖維（PTR）的FA值分別增加0.032和0.024，MD值分別降低0.035×10?3和0.045×10?3，均顯著優(yōu)于對(duì)照組。

研究證明，一次性注射大量臍帶干細(xì)胞（2×10?個(gè)）能顯著改善腦癱患兒的運(yùn)動(dòng)能力、生活自理能力和社交質(zhì)量。12個(gè)月后，孩子走路、抓握等動(dòng)作更靈活，日?；顒?dòng)更獨(dú)立，大腦影像也顯示受損區(qū)域明顯修復(fù)。

二、給藥途徑：精準(zhǔn)遞送與療效優(yōu)化

2.1 靜脈輸注（IV）：便捷性優(yōu)先的全身調(diào)節(jié)

作為最常用途徑，靜脈輸注的優(yōu)勢(shì)在于操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性強(qiáng)，適用于各年齡段患兒。其核心機(jī)制是MSC通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腦部，分泌VEGF促進(jìn)腦血管新生，同時(shí)調(diào)節(jié)外周免疫細(xì)胞。

2018年，我國(guó)兩家三甲醫(yī)院聯(lián)合在行業(yè)期刊《細(xì)胞移植》上發(fā)表了一篇關(guān)于《一項(xiàng)針對(duì)腦癱兒童的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注試驗(yàn)》的臨床研究成果。

本次研究納入了54例腦癱患者。輸注組27例患者接受4次hUCB-MSC輸注（靜脈輸注，固定劑量5×10⁷）和基礎(chǔ)康復(fù)治療，而對(duì)照組27例患者接受0.9%生理鹽水和基礎(chǔ)康復(fù)治療。

功能評(píng)估對(duì)比：兩組患者基線期GMFM-88總分占比及CFA總分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明基線狀態(tài)均衡可比。

GMFM-88評(píng)分動(dòng)態(tài)變化

• 短期效果（3-6個(gè)月）：hUCB-MSC組在治療后3個(gè)月即展現(xiàn)顯著改善，5個(gè)功能領(lǐng)域（坐位、爬行、跪位等）評(píng)分均呈上升趨勢(shì)；而對(duì)照組僅在治療后24個(gè)月出現(xiàn)輕微改善。
• 中長(zhǎng)期效果（12-24個(gè)月）：hUCB-MSC組在12個(gè)月時(shí)達(dá)到臨床有效標(biāo)準(zhǔn)，24個(gè)月時(shí)療效進(jìn)一步鞏固，而對(duì)照組始終未達(dá)有效閾值。
• 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：hUCB-MSC組在治療后3、6、12、24個(gè)月的GMFM-88總分占比變化均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且各功能領(lǐng)域評(píng)分提升幅度持續(xù)擴(kuò)大。(見(jiàn)圖1）

CFA評(píng)分動(dòng)態(tài)變化

• 關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)：hUCB-MSC組在治療后6個(gè)月首次達(dá)臨床有效，12個(gè)月維持有效，24個(gè)月進(jìn)入顯著有效階段；對(duì)照組需至24個(gè)月才勉強(qiáng)達(dá)到有效下限。
• 功能領(lǐng)域改善：hUCB-MSC組各功能區(qū)CFA評(píng)分變化量均顯著高于對(duì)照組，尤其在運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、平衡能力等復(fù)雜動(dòng)作領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)明顯。（見(jiàn)圖2）

綜上所述，本研究證實(shí)人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞（hUCB-MSC）治療腦癱患兒具有顯著療效，在12-24個(gè)月內(nèi)持續(xù)改善運(yùn)動(dòng)功能（GMFM-88）和精細(xì)動(dòng)作能力（CFA），且效果優(yōu)于常規(guī)治療。高細(xì)胞劑量與早期干預(yù)進(jìn)一步放大療效，提示其通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)電活動(dòng)促進(jìn)功能修復(fù)。

2.2 鞘內(nèi)注射（IT）：中樞靶向的強(qiáng)化效應(yīng)

鞘內(nèi)注射直接將MSC注入蛛網(wǎng)膜下腔，使細(xì)胞通過(guò)腦脊液循環(huán)富集于腦損傷區(qū)域，歸巢效率較靜脈途徑提高3-5倍。

2013年，武警總醫(yī)院曾在國(guó)際期刊《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)干細(xì)胞樣細(xì)胞用于治療腦癱患者》的臨床研究結(jié)果。

本次研究在鞘內(nèi)注射（腰椎穿刺）前患者禁食禁水。采集骨髓前根據(jù)劑量和用法給患者注射苯巴比妥鈉、阿托品和氯胺酮。待患者睡著后，將局麻藥浸潤(rùn)皮下，將脊椎穿刺針插入腰椎L3/L4或L4/L5之間，推進(jìn)直至穿刺針穿過(guò)硬腦膜和薄蛛網(wǎng)膜進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。

本研究于2010年6月至2011年6月入選60例運(yùn)動(dòng)功能嚴(yán)重受限的運(yùn)動(dòng)障礙型腦癱患兒，粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)平均Ⅲ-Ⅴ級(jí)。

經(jīng)6個(gè)月隨訪，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植組在粗大運(yùn)動(dòng)功能改善方面呈現(xiàn)顯著療效：

1. 運(yùn)動(dòng)功能提升：治療后3個(gè)月，粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量評(píng)分較基線顯著提高42.6分；6個(gè)月時(shí)進(jìn)一步增至58.6分，均顯著優(yōu)于對(duì)照組。
2. 語(yǔ)言功能：兩組在治療后1、3、6個(gè)月的語(yǔ)言商評(píng)分均未見(jiàn)顯著提升。
3. 安全性：全部60名患者存活，且無(wú)嚴(yán)重不良事件或治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，證實(shí)該療法的安全性。

研究表明，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)注射移植治療可顯著改善運(yùn)動(dòng)障礙型腦癱腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)功能，且在6個(gè)月內(nèi)未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，為該療法的臨床應(yīng)用提供了有效性和安全性的支持證據(jù)。

2.3 腦內(nèi)移植（IC）：精準(zhǔn)修復(fù)的爭(zhēng)議性探索

立體定向腦內(nèi)移植可將MSC直接植入基底節(jié)、前額葉等受損腦區(qū)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示神經(jīng)元再生效率提升40%，但臨床應(yīng)用仍限于少數(shù)難治性病例。

山東泰安市中心醫(yī)院曾在《中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二十次全國(guó)物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議》上發(fā)表了一項(xiàng)《間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療小兒腦癱1:1配對(duì)病例對(duì)照分析》的臨床試驗(yàn)。分析和總結(jié)應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腦癱患兒的運(yùn)動(dòng)功能療效。

本次研究隨機(jī)篩選適合進(jìn)行干細(xì)胞移植的腦癱患兒15例作為移植組，同時(shí)選擇年齡、性別及疾病嚴(yán)重程度相仿的15例腦癱患兒為對(duì)照組。移植組采用微創(chuàng)定向手術(shù)進(jìn)行直接顱腦穿刺注射。

研究結(jié)果表明，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療后，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、1年移植組腦癱患兒的粗大運(yùn)動(dòng)功能、肌張力等粗大運(yùn)動(dòng)能力較對(duì)照組均得到不同程度提高。

三、劑量與途徑的總結(jié)

綜上所述，單一的細(xì)胞劑量或給藥途徑難以滿足所有腦癱患兒的治療需求，將不同劑量與給藥途徑相結(jié)合，并根據(jù)患兒的年齡、疾病嚴(yán)重程度、合并癥及個(gè)體反應(yīng)差異制定個(gè)性化治療方案，成為未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵方向。

劑量方面，中高劑量可顯著改善重度腦癱患兒的運(yùn)動(dòng)功能和白質(zhì)完整性，且療效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)；低劑量短期見(jiàn)效快，但需多次注射以維持療效，并可能通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)可塑性實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期功能鞏固。

給藥途徑中，靜脈輸注操作便捷、全身調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)顯著，但歸巢效率較低，適合輕中度腦癱或需全身免疫調(diào)節(jié)的患者；鞘內(nèi)注射通過(guò)腦脊液循環(huán)富集于腦損傷區(qū)域，歸巢效率較靜脈途徑提高3-5倍，適合靶向修復(fù)；腦內(nèi)移植通過(guò)微創(chuàng)定向手術(shù)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)修復(fù)，但存在侵入性操作風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格評(píng)估適應(yīng)癥。

綜合來(lái)看，高劑量+腦內(nèi)移植適合重度腦癱或白質(zhì)損傷顯著的患兒，以最大化局部修復(fù)效應(yīng)；低劑量+靜脈輸注適合輕中度腦癱或需長(zhǎng)期功能鞏固的患兒，兼顧安全性與便捷性；鞘內(nèi)注射則為痙攣性腦癱或需快速靶向干預(yù)的患兒提供新方向，未來(lái)可結(jié)合影像導(dǎo)航技術(shù)優(yōu)化精準(zhǔn)性。

四、挑戰(zhàn)與未來(lái)方向

精準(zhǔn)醫(yī)療：結(jié)合基因檢測(cè)和影像學(xué)技術(shù)，制定個(gè)性化劑量和給藥方案。

技術(shù)優(yōu)化：開(kāi)發(fā)新型生物材料和遞送系統(tǒng)，提高M(jìn)SCs的靶向性和存活率。

政策支持：推動(dòng)MSCs治療CP的臨床指南和監(jiān)管框架，加速藥物審批進(jìn)程。

結(jié)語(yǔ)

MSCs治療腦癱的潛力已通過(guò)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，但其療效高度依賴于細(xì)胞劑量和給藥途徑的選擇。未來(lái)需通過(guò)多中心研究進(jìn)一步優(yōu)化治療參數(shù)，推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化和個(gè)體化醫(yī)療的結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn)從“實(shí)驗(yàn)室突破”到“臨床治愈”的跨越。

相關(guān)閱讀：間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱安全嗎？22例患者5年隨訪揭示長(zhǎng)期安全性

參考資料：

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