文章概要：自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一種復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，影響著全球超過2%的人口，其特征包括社交溝通障礙和重復性行為。Kabatas等人探討了沃頓膠狀間充質(zhì)干細胞 (WJ-MSC) 療法對一名4歲自閉癥兒童的療效和安全性。使用兒童自閉癥評定量表和丹佛II發(fā)育篩查測試，六次WJ-MSC治療后患者病情顯著改善，且兩年內(nèi)未出現(xiàn)任何不良事件。盡管結果令人鼓舞，但該研究的單例設計限制了其普遍性。需要更大規(guī)模、多中心的試驗來驗證研究結果并評估WJ-MSC療法對自閉癥兒童的長期療效。

自閉癥譜系障礙的治療挑戰(zhàn)與干細胞療法的興起

自閉癥譜系障礙（ASD）是一種復雜的神經(jīng)發(fā)育性疾病，全球發(fā)病率呈顯著上升趨勢，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)，約每100名兒童中就有1名患者。

ASD的核心特征表現(xiàn)為社交溝通障礙和重復刻板行為，常伴有語言發(fā)育遲緩、感覺處理異常及共病問題（如癲癇、胃腸道紊亂和睡眠障礙）。盡管行為干預和藥物對癥治療仍是當前主要手段，但其效果有限且無法解決疾病根本病理機制。

近年來，神經(jīng)炎癥和免疫失調(diào)被確認為ASD的核心病理機制之一，這為新型治療策略提供了理論基礎。

在這一背景下，干細胞療法尤其是間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植已成為ASD治療研究的前沿領域。在多種MSCs來源中，沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞（WJ-MSCs）因具有顯著優(yōu)勢而備受關注：

• 倫理優(yōu)勢：來源于臍帶膠質(zhì)組織，屬于醫(yī)療廢棄物，無倫理爭議；
• 生物學特性：具有強大的增殖能力、低免疫原性和多向分化潛能；
• 功能特性：具有顯著的免疫調(diào)節(jié)功能和神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌能力；

這些優(yōu)勢使得WJ-MSCs成為ASD治療研究的熱點。事實上，既往研究已初步提示了干細胞療法的潛力。

例如，在2022年的一項“干細胞療法治療自閉癥譜系障礙患者：系統(tǒng)綜述與薈萃分析”的研究中表明。干細胞療法已顯示出顯著改善社交技能和減少自閉癥癥狀的效果，薈萃分析表明其沒有嚴重的不良反應[1]。

本文旨在綜合分析基于近期多項研究（包括Kabatas2025、以色列2025等案例研究，以及2022年系統(tǒng)綜述）的綜合分析，探討沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞治療自閉癥的療效、機制和前景。為推進這一創(chuàng)新療法提供理論依據(jù)。

沃頓果凍干細胞：特性與治療機制

沃頓果凍是臍帶中的膠狀結締組織，內(nèi)含豐富的間充質(zhì)干細胞。與其他來源的MSCs相比，WJ-MSCs具有獨特的生物學特性和治療優(yōu)勢。從細胞生物學角度，WJ-MSCs表達典型的間充質(zhì)干細胞表面標志物（CD90、CD105、CD73陽性率>95%），而不表達造血系標志物（CD45、CD34陰性率<2%）。更重要的是，它們保留了一定的胚胎干細胞特性，具有更高的增殖分化能力和較低的免疫原性，使得異體移植無需嚴格配型。

臨床級WJ-MSCs制備需遵循嚴格的質(zhì)控標準：包括無菌檢測、流式細胞術鑒定、細胞活性評估（通常要求>90%）、端粒酶活性檢測及致瘤性測試等。細胞培養(yǎng)通常在符合GMP標準的實驗室進行，使用無血清培養(yǎng)基，經(jīng)3-4代擴增后收獲。

在ASD治療中的作用機制方面，沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞主要通過以下多靶點途徑發(fā)揮治療效應：

免疫調(diào)節(jié)與神經(jīng)抗炎機制

• 小膠質(zhì)細胞調(diào)控：WJ-MSCs通過調(diào)節(jié)PD-1/PD-L1信號通路，抑制小膠質(zhì)細胞過度活化，促使其從促炎表型（M1型）向抗炎表型（M2型）轉(zhuǎn)化，降低神經(jīng)炎癥水平；
• 細胞因子平衡：通過分泌多種可溶性因子（如TGF-β、IL-10、HGF等），下調(diào)促炎細胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6），同時上調(diào)抗炎因子，重建免疫穩(wěn)態(tài)；
• 免疫細胞調(diào)節(jié)：糾正ASD患者常見的CD4+/CD8+T細胞失衡，增加調(diào)節(jié)性T細胞比例，抑制自身免疫反應；

神經(jīng)修復與血管新生機制

• 神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌：WJ-MSCs分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），促進神經(jīng)元存活、軸突生長和突觸形成；
• 代謝重編程：通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt-mTOR信號通路，改善神經(jīng)元能量代謝障礙，增強線粒體功能；
• 血管新生促進：通過VEGF等因子促進腦內(nèi)血管新生，改善腦組織低灌注狀態(tài)，增加受損腦區(qū)血供；

腸道-腦軸調(diào)節(jié)機制

近年研究發(fā)現(xiàn)，沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞還可調(diào)節(jié)腸道菌群組成（如恢復厚壁菌門/擬桿菌門比例），減輕腸道炎癥和通透性，間接改善腦功能。這種腸-腦雙向調(diào)節(jié)作用為解釋ASD患者胃腸道癥狀的改善提供了機制基礎。

沃頓果凍間充質(zhì)干細胞治療自閉癥的案例研究方法：設計、評估與治療流程

近年來多項高質(zhì)量案例研究為沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞治療自閉癥提供了循證依據(jù)。這些研究雖在設計細節(jié)上存在差異，但基本遵循標準化的治療方案和評估體系。以下以Kabatas團隊2025年發(fā)表的標志性研究為例，詳述研究設計和方法學要點。

病例特征與納入標準

研究對象為一名4歲男性ASD患兒，核心癥狀包括：

• 社交障礙：無法進行目光接觸，嚴重社交困難
• 語言發(fā)育遲緩：僅能發(fā)出簡單音節(jié)，無完整句子表達
• 行為問題：頻繁哭鬧，情緒調(diào)節(jié)困難
• 發(fā)育評估：兒童孤獨癥評定量表（CARS）評分為37分（>30分即屬中重度自閉癥）；丹佛II發(fā)育篩查測試顯示多領域發(fā)育延遲，尤其語言領域僅相當于2歲2個月水平；

患兒經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)學評估排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常規(guī)實驗室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等）及頭顱MRI檢查均未見明顯異常，符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》ASD診斷標準。

治療流程與方案設計

治療方案采用聯(lián)合給藥途徑和多次輸注策略：

細胞來源與制備：使用健康捐贈者臍帶組織提取的WJ-MSCs，在GMP條件下擴增至第3-4代，細胞活率>90%，經(jīng)嚴格質(zhì)檢（包括無菌試驗、流式表型鑒定、內(nèi)毒素檢測等）合格后使用。

給藥方案：

• 鞘內(nèi)注射：在鎮(zhèn)靜下進行腰椎穿刺，釋放適量腦脊液后，注入WJ-MSCs（劑量1×10?cells/kg）
• 靜脈輸注：同期經(jīng)外周靜脈輸注同等劑量細胞

療程設計：共進行6次治療，每次間隔一定時間（根據(jù)患者反應調(diào)整），全程配合常規(guī)神經(jīng)康復訓練。

療效評估體系

研究采用多維度評估工具進行長期隨訪：

• 核心癥狀評估：兒童孤獨癥評定量表（CARS）評分變化；
• 發(fā)育水平評估：丹佛II發(fā)育篩查測試（含個人-社交、精細運動、語言、粗大運動四大領域）；
• 行為觀察：社交互動、眼神接觸、語言表達等日常行為改善；
• 安全性監(jiān)測：記錄治療相關不良事件及生命體征變化；

評估時間點設定為治療前、治療后3個月、6個月、12個月及24個月，確保長期療效觀察。

臨床結果分析：療效與安全性證據(jù)

核心癥狀顯著改善：經(jīng)過完整的WJ-MSCs治療療程，多項研究報道ASD患兒在核心癥狀方面獲得顯著改善：

Kabatas團隊觀察的4歲患兒在6次治療后，CARS評分從基線的37分降至31分，降幅達16.2%。這一變化具有重要臨床意義，表明患兒從“中重度自閉癥”范圍進入“輕中度”范疇。更值得注意的是，這種改善在兩年隨訪期內(nèi)保持穩(wěn)定，未見明顯回落[2]。2025年，5月4日，以色列干細胞研究中心發(fā)表了一項間充質(zhì)干細胞治療一例嚴重自閉癥伴癲癇及異常腦電圖（EEG）患兒，患兒在5.75-9歲期間接受五次異基因臍帶組織來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）治療的臨床觀察^[3]。

癥狀獲得全方位改善：

• 社交能力：從幾乎不與人互動，進展為主動與陌生人交流、參與游戲活動
• 語言能力：從喪失語言能力恢復到能使用完整句子交流、英語朗讀故事書
• 行為問題：攻擊性行為顯著減少，多動癥狀改善
• 共病控制：癲癇完全消失，腦電圖恢復正常，抗癲癇藥物逐步停用。

發(fā)育能力全面提升：發(fā)育測試結果提供了客觀量化證據(jù)，證實WJ-MSCs治療對ASD患兒神經(jīng)發(fā)育的促進作用。

在2025年3月的一項“自閉癥譜系障礙的治療進展： 沃頓果凍間充質(zhì)干細胞移植”研究中。

丹佛II發(fā)育篩查測試結果顯示，治療后患兒各領域發(fā)育年齡顯著提升[4]：

• 個人-社交領域：從3歲3個月提升至4歲6個月（增加15個月）
• 精細運動領域：從3歲6個月進步到4歲4個月（增加10個月）
• 語言領域：從2歲2個月增長至3歲9個月（增加19個月，改善最顯著）
• 粗大運動領域：從4歲2個月提升至4歲10個月（增加8個月）

這一結果特別值得關注，因為語言和社交領域恰好是ASD患兒缺陷最核心的領域，而WJ-MSCs治療在這些方面表現(xiàn)出最顯著的改善效應。視頻記錄分析顯示，患兒治療后目光接觸時間延長，開始主動參與家庭互動，并能用簡單句子表達需求。

治療安全性良好

安全性數(shù)據(jù)是臨床轉(zhuǎn)化的重要考量。多項研究證實WJ-MSCs治療耐受性良好：

• 嚴重不良事件：在2年隨訪期內(nèi)，Kabatas研究的患兒未出現(xiàn)任何嚴重不良事件。
• 輕微反應：少數(shù)患兒出現(xiàn)短暫性低熱（多在24-48小時內(nèi)自行緩解）或輕度注射部位反應。
• 長期安全性：在以色列的研究中，患兒接受5次治療，隨訪至9歲時（隨訪期約3.25年），未報告腫瘤形成或異常發(fā)育問題。

值得注意的是，鞘內(nèi)注射作為相對侵入性的給藥方式，在規(guī)范操作下也表現(xiàn)出良好安全性。Kabatas研究中，患兒接受6次鞘內(nèi)注射均未出現(xiàn)腦膜刺激征、感染或神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。

結論與未來方向：從實驗到臨床的轉(zhuǎn)化路徑

綜合現(xiàn)有案例研究證據(jù)，沃頓果凍來源間充質(zhì)干細胞（WJ-MSCs）移植展現(xiàn)為ASD治療的安全有效策略。其在改善核心癥狀（社交障礙、語言延遲、刻板行為）、促進神經(jīng)發(fā)育和提升生活質(zhì)量方面的療效在多例難治性ASD患兒中獲得驗證。特別是對傳統(tǒng)行為療法反應不足的患兒，沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞提供了一種創(chuàng)新治療選擇。

從機制角度，沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞通過免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護和血管新生等多靶點作用，直擊ASD神經(jīng)炎癥和突觸功能障礙的核心病理環(huán)節(jié)，突破了傳統(tǒng)對癥治療的局限。這種病理修復導向的治療策略，為ASD治療提供了新的、有潛力的方向。

然而，當前證據(jù)主要源于小樣本案例研究，科學界亟需開展更嚴格的多中心大樣本隨機對照試驗，驗證療效并建立標準化治療方案。2025年全球多項確證性臨床試驗（如中國CXSL2400859項目、杜克大學臍帶血干細胞項目等）正在進行，預計未來3-5年將提供更高級別證據(jù)。

臨床轉(zhuǎn)化應遵循分階段實施路徑：

1. 短期目標（1-2年）：完成劑量探索研究（Ⅰ/Ⅱ期），建立安全給藥方案
2. 中期目標（3-5年）：推進多中心RCT（Ⅲ期），明確療效并制定臨床應用指南
3. 長期目標（5年以上）：探索個體化治療策略，開發(fā)無細胞制劑，推動監(jiān)管批準和醫(yī)保覆蓋

在臨床應用中，沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞治療應定位為綜合干預的一部分，與行為療法、教育干預和家庭支持有機結合。醫(yī)生需嚴格把握適應癥：目前證據(jù)支持其在傳統(tǒng)治療無效的中重度ASD患兒（尤其伴免疫指標異常者）中嘗試應用。

總之，沃頓果凍來源的間充質(zhì)干細胞為自閉癥治療開辟了嶄新領域。隨著研究深入和標準化推進，這一創(chuàng)新療法有望成為神經(jīng)發(fā)育障礙治療的重要支柱，為數(shù)百萬ASD兒童點亮康復之光。

主要參考資料：

[1]:Villarreal-Martínez, L., González-Martínez, G., Sáenz-Flores, M. et al. Stem Cell Therapy in the Treatment of Patients With Autism Spectrum Disorder: a Systematic Review and Meta-analysis. Stem Cell Rev and Rep 18, 155–164 (2022). https://doi.org/10.1007/s12015-021-10257-0

[2]:Akhtar M, Nashwan AJ. Evaluating Wharton’s jelly-derived stem cell therapy in autism: Insights from a case study. World J Methodol. 2025 Jun 20;15(2):100074. doi: 10.5662/wjm.v15.i2.100074. PMCID: PMC11612730.

[3]:Gesundheit B, Hochbaum L, Fetyukhina A, et al. (May 04, 2025) Mesenchymal Stromal Cell Treatment Alleviates Autism Spectrum Disorder Symptoms: A Case Report. Cureus 17(5): e83440. doi:10.7759/cureus.83440

[4]:Kabatas S, Civelek E, Savrunlu EC, Karaaslan U, Y?ld?z ?, Kara?z E. Advances in the treatment of autism spectrum disorder: Wharton jelly mesenchymal stem cell transplantation. World J Methodol 2025; 15(1): 95857

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