間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是存在于各種組織中的成體干細(xì)胞群，包括骨髓、脂肪組織和圍產(chǎn)期相關(guān)組織。MSC因其獨(dú)特的特性（包括再生和免疫調(diào)節(jié)）而成為一種有前途的治療方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞的治療機(jī)制很復(fù)雜，尚未完全了解，但據(jù)信涉及幾個不同的過程。一種重要機(jī)制是生長因子、細(xì)胞因子和其他信號分子的旁分泌。這些分子可以通過與組織微環(huán)境的各種成分相互作用并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來幫助促進(jìn)組織修復(fù)、減少炎癥和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。MSC的免疫調(diào)節(jié)作用是其最有趣和最有治療價(jià)值的特性之一。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)：在治療免疫疾病中的臨床應(yīng)用

近日，國際期刊雜志《全球醫(yī)學(xué)基因》發(fā)表了一篇間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫疾病臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用。

這項(xiàng)前瞻性、單組I期試驗(yàn)描述了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (UC-MSC) 治療難治性免疫性血小板減少癥 (ITP) 的療效和安全性，強(qiáng)調(diào)了臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞在治療難治性ITP方面的有效性和良好的耐受性。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于我們深入了解MSC在免疫疾病中的臨床應(yīng)用。

該試驗(yàn)顯示在所有入組患者中，總體反應(yīng)率為44.4% (8/18)，不良事件較少。2.0×-106細(xì)胞/kg組的所有患者在長達(dá)28周的時間內(nèi)血小板計(jì)數(shù)均達(dá)到約50×109/L（圖1），血小板計(jì)數(shù)呈現(xiàn)劑量依賴性趨勢。最重要的是，60.0%至75.0%的患者在治療后出血癥狀可完全緩解，且未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重緊急不良事件。

所有入組患者從基線到完成 UC-MSC給藥后24周的血小板計(jì)數(shù)。

什么是ITP

ITP是一種因免疫耐受失衡而導(dǎo)致的獲得性自身免疫性出血性疾病。難治性ITP是指多種療法均失敗的患者，目前的指南對緩解出血癥狀的有效性有限。

在本臨床試驗(yàn)中，使用了現(xiàn)成GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）級UC-MSC。MSC也被稱為具有多變功能的異質(zhì)群體。許多研究已經(jīng)比較分析了來自圍產(chǎn)期和成人組織的MSC的差異特性和生物學(xué)功能，包括它們的分子特征、分化潛能、增殖/克隆形成能力、免疫調(diào)節(jié)功能和造血支持能力。來自臍帶和胎盤等圍產(chǎn)期組織的MSC因其非侵入性分離方法和最少的倫理問題而備受關(guān)注。此外，與成人組織來源的MSC相比，圍產(chǎn)期組織來源的MSC是年輕細(xì)胞，突變的可能性不大。 

UC-MSC儲存是一種非侵入性、簡單且安全的MSC采集方法。在本I期試驗(yàn)中，應(yīng)用了UC-MSC的全身輸注，并通過 外周血中的SRY基因檢測UC-MSC的循環(huán)動力學(xué)。

然而，注射后8小時血液中未檢測到UC-MSC。研究了UC-MSC的治療機(jī)制，數(shù)據(jù)顯示在輸注UC-MSC期間T細(xì)胞百分比暫時下降，隨后CD8+CD28?抑制性T細(xì)胞亞群的比例逐漸增加。 
間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性ITP的作用機(jī)制

MSCs與免疫系統(tǒng)的各個組成部分相互作用，并通過多種方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

首先，MSCs可以通過細(xì)胞表面分子（如PD-L1）直接與T細(xì)胞相互作用，PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，從而降低T細(xì)胞增殖和活化。

其次 ，MSCs分泌各種可溶性因子，如前列腺素E2 (PGE2)、吲哚胺2,3-雙加氧酶 (IDO)、轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-β) 和肝細(xì)胞生長因子，所有這些因子都有助于抑制T細(xì)胞增殖和活性。此外 ，MSCs通過釋放可溶性因子（如PGE2）和產(chǎn)生IDO來抑制B細(xì)胞成熟，從而減少B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化并減少抗體的產(chǎn)生。

然而，觀察到相反的結(jié)果，即MSCs促進(jìn)了B細(xì)胞的增殖和分化。此外，MSC可降低自然殺傷 (NK) 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性及其產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的能力。MSC可影響巨噬細(xì)胞，使其采用抗炎M2表型，而不是由MSC衍生的IL-10、TGF-β和PGE2介導(dǎo)的促炎M1表型。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)能力是其治療潛力的關(guān)鍵方面，使它們能夠通過以受控方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)來創(chuàng)造更有利于組織修復(fù)和再生的環(huán)境（圖2）。

MSC的免疫調(diào)節(jié)特性對于治療各種炎癥和自身免疫性疾病具有重要意義，例如移植物抗宿主病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。

這一特性使其成為治療多種以免疫反應(yīng)不平衡為特征的疾病的潛在療法，例如自身免疫性疾病、移植物抗宿主病和炎癥性疾病。

在間充質(zhì)干細(xì)胞治療中，靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞因其重復(fù)注射、無創(chuàng)傷、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)而備受青睞。靜脈注射的間充質(zhì)干細(xì)胞會在短時間內(nèi)消失，而且間充質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量的增加可能不會延長細(xì)胞的存留時間。

間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈注射后可能會在血液循環(huán)中發(fā)生相互作用，從而起到免疫調(diào)節(jié)的作用（圖3）。間充質(zhì)干細(xì)胞可與適應(yīng)性免疫細(xì)胞和NK細(xì)胞相互作用，發(fā)揮旁分泌效應(yīng)，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。然而，大多數(shù)間充質(zhì)干細(xì)胞在靜脈注射后會返回并到達(dá)肺部。

因此，靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞如何彌合肺與其他器官之間的空間差距以達(dá)到免疫調(diào)節(jié)效果仍是一個挑戰(zhàn)。最近，一個器官中的外源細(xì)胞影響另一個器官中遙遠(yuǎn)的受體細(xì)胞的過程被認(rèn)為是跨器官通訊。

最近的一項(xiàng)研究表明，靜脈輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可分泌細(xì)胞外囊泡（EVs）并促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的治療作用。該研究發(fā)現(xiàn)，靜脈移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可作為內(nèi)分泌庫，持續(xù)、逐漸地向血液中分泌EVs，促進(jìn)跨器官交流。

總結(jié)

總之，這項(xiàng)I期試驗(yàn)表明，UC-MSC可以增加血小板計(jì)數(shù)并改善難治性ITP患者的出血癥狀。MSC因其免疫調(diào)節(jié)特性而具有治療各種疾病的巨大潛力。

研究MSC在器官組織中的分布和代謝對于將這種潛力轉(zhuǎn)化為有效且廣泛可用的臨床應(yīng)用至關(guān)重要。隨著我們對MSC及其與免疫系統(tǒng)相互作用的理解不斷加深，我們可以期待MSC療法成為治療包括難治性ITP在內(nèi)的多種免疫相關(guān)疾病的主要手段。

參考資料：Li Z, Han Z, Han Z. Mesenchymal Stem Cells in Clinical Trials for Immune Disorders Global Medical Genetics. 2024 Jun;11(3):196-199. PMCID: PMC11210999.

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