由四名BBRF受資助者組成的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的新研究證明了通過使用干細(xì)胞技術(shù)分析實(shí)驗(yàn)室生長的神經(jīng)元來研究復(fù)雜精神疾病原因的價(jià)值。

2014年BBRF青年研究員Ian Maze博士在Nature Communications上報(bào)道的實(shí)驗(yàn)中，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員和2019年BBRF青年研究員Lorna A. Farrelly博士。

干細(xì)胞技術(shù)有助于確定精神分裂癥的潛在因果機(jī)制

同樣在西奈山的他和同事利用干細(xì)胞技術(shù)鑒定了一種參與基因表達(dá)調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)，其抑制可能有助于改善與精神分裂癥早期病理相關(guān)的神經(jīng)元異常。更有趣的是，有一種已知的藥物可以抑制相關(guān)蛋白質(zhì)，這表明未來有可能在某些情況下治療甚至預(yù)防精神分裂癥。

由BBRF科學(xué)委員會(huì)成員Ronald McKay博士等研究人員于2000年代第二個(gè)十年開發(fā)。

斯圖爾特·安德森 (Stewart Anderson), 醫(yī)學(xué)博士,弗雷德·蓋奇 (Fred Gage), 博士和克里斯汀·布倫南博士，“人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞”（hiPSC）技術(shù)涉及從個(gè)體中無害地采集細(xì)胞（通常是皮膚細(xì)胞），然后對這些細(xì)胞進(jìn)行基因重新編程，使其重新發(fā)育為其他細(xì)胞類型。當(dāng)被重新編程為神經(jīng)細(xì)胞時(shí)，這些嬰兒細(xì)胞在培養(yǎng)皿中生長，并且可以與其他發(fā)育中的神經(jīng)元聚集在一起形成“類器官”，其中神經(jīng)元和活體大腦中發(fā)現(xiàn)的其他細(xì)胞連接在一起并形成功能網(wǎng)絡(luò)。

干細(xì)胞技術(shù)不僅使研究人員能夠產(chǎn)生幾乎無限數(shù)量的活人類神經(jīng)元，克服了必須依賴死后腦組織來研究精神病患者腦組織的問題。同樣重要的是，每個(gè)細(xì)胞都完美地代表了患者的復(fù)雜遺傳學(xué)，患者捐贈(zèng)的皮膚細(xì)胞是類器官的基礎(chǔ)。

這使得 hiPSC 技術(shù)在精神分裂癥等疾病的研究中具有獨(dú)特的價(jià)值，在這些疾病中，遺傳因素與因果關(guān)系密切相關(guān)，并且在許多情況下，病理學(xué)被假設(shè)起源于大腦的早期發(fā)育——類器官可以重現(xiàn)這一階段。實(shí)驗(yàn)室。

該團(tuán)隊(duì)包括BBRF科學(xué)委員會(huì)成員Brennand博士（2018年BBRFMaltz獎(jiǎng)獲得者、2016年獨(dú)立研究員和2012 年青年研究員）、2011年BBRFLieber獎(jiǎng)獲得者以及2010年和1998年BBRF杰出研究員Carol A. Tamminga（醫(yī)學(xué)博士）從精神分裂癥患者身上采集的皮膚細(xì)胞重新發(fā)育為前腦中發(fā)現(xiàn)的類型的神經(jīng)元。前腦細(xì)胞處理來自感官的信息，并參與思考、感知、產(chǎn)生和理解語言，以及控制運(yùn)動(dòng)功能。

當(dāng)這些細(xì)胞成熟時(shí)，研究小組對源自患者樣本的重新編程神經(jīng)元進(jìn)行了重要觀察：他們檢測到了表觀遺傳活動(dòng)的異常模式。表觀遺傳學(xué)是指影響特定基因在細(xì)胞中表達(dá)方式的分子過程。每個(gè)人類細(xì)胞都包含個(gè)體的整個(gè)基因組和基因調(diào)節(jié)因素，包括表觀遺傳因素，決定了身體或大腦等器官中特定基因何時(shí)何地被激活或抑制，具體取決于生物背景。

研究小組發(fā)現(xiàn)的異常表觀遺傳模式稱為超乙?；?。乙酰分子是附著在 DNA 包裝蛋白上以促進(jìn)或抑制基因激活的表觀遺傳因子之一。過度乙?；馕吨刑嗟囊阴７肿痈街诜Q為組蛋白的 DNA 束上。這會(huì)導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)基因受到異常調(diào)節(jié)。

研究小組還發(fā)現(xiàn)了一種稱為BRD4的特定蛋白質(zhì)，當(dāng)其“讀取”給定組蛋白的表觀遺傳狀態(tài)的活性被阻斷或抑制時(shí)，可以恢復(fù)或減輕由過度乙酰化引起的異常基因表達(dá)的嚴(yán)重程度。實(shí)驗(yàn)表明，BRD4抑制劑可能會(huì)特異性緩解一種與精神分裂癥相關(guān)的異?；虮磉_(dá)。

這是令人興奮的，因?yàn)樵谄渌芯恐校?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#1f72a3" class="has-inline-color">一種名為JQ1的藥物已被證明可以防止BRD4等蛋白質(zhì)與捆綁DNA之間的相互作用。該藥物已經(jīng)在抗癌應(yīng)用中進(jìn)行了測試，但正如研究小組指出的那樣，“使用這種[BRD4和相關(guān)蛋白]抑制劑來減輕精神分裂癥相關(guān)基因表達(dá)的潛力尚未得到探索?！?/p>

研究小組提出，JQ1治療可能“部分挽救”與精神分裂癥相關(guān)的基因表達(dá)異常。他們表示，他們的結(jié)果值得對這種可能性進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。

除了博士。 Brennand和Maze，李海濤博士中國清華大學(xué)的教授也是該團(tuán)隊(duì)的高級成員。

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