二十多年來，基于人類多能干細胞 (hPSC) 的帕金森病 (PD) 療法研究已在臨床試驗中取得階段性成果。首份關(guān)于患者自體hPSC移植的臨床報告顯示，患者的運動癥狀顯著改善，證實了該方法的治療前景。

然而，關(guān)鍵挑戰(zhàn)依然存在，尤其是供體細胞的植入和存活率有限。hPSC在體外分化為中腦多巴胺能祖細胞和神經(jīng)元的過程中產(chǎn)生的細胞應激，導致移植的mDA神經(jīng)元存活率降低。此外，由于注射損傷、免疫排斥以及PD患者腦內(nèi)存在的α-突觸核蛋白病理，注射部位的宿主腦環(huán)境對移植細胞變得不利。

多能干細胞治療帕金森病上市難在哪？攻克細胞存活與免疫排斥成關(guān)鍵！

基于目前多能干細胞治療帕金森病存在一系列問題，2025年6月底，國際期刊雜志《延世醫(yī)學雜志》發(fā)表了一項“基于人類多能干細胞的帕金森病療法：挑戰(zhàn)與潛在解決方案”的研究綜述。

綜述著重探討了應對內(nèi)在供體細胞應激和不利宿主腦環(huán)境的潛在策略，旨在提高基于hPSC的PD細胞療法的長期療效和植入率。

帕金森病的病理特征與機制

帕金森?。≒D）作為第二大神經(jīng)退行性疾病，核心病理表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)（A9區(qū)）多巴胺能神經(jīng)元的進行性退化，導致運動功能障礙。

其關(guān)鍵病理驅(qū)動因素是α-突觸核蛋白（α-syn）的異常聚集：生理狀態(tài)下，α-syn參與突觸傳遞和基因調(diào)控，但錯誤折疊后形成的聚集體可引發(fā)線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、自噬-溶酶體功能障礙及突觸/核異常，形成惡性循環(huán)加速神經(jīng)元死亡。此外，細胞外釋放的α-syn聚集體通過激活神經(jīng)膠質(zhì)炎癥反應加劇神經(jīng)炎癥，并以朊病毒樣方式經(jīng)突觸傳播至鄰近神經(jīng)元，推動病變擴散。

現(xiàn)有治療局限與替代療法探索

當前PD治療依賴多巴胺能藥物和深部腦刺激（DBS）緩解癥狀，但無法阻斷疾病進展。針對病理機制的疾病修飾療法（如靶向α-syn聚集體、神經(jīng)炎癥通路）正通過抗體、小分子、外泌體及基因療法積極研發(fā)。

理想的治療策略是細胞替代療法——移植健康多巴胺神經(jīng)元至中腦。早期胎兒中腦組織移植雖在部分患者中實現(xiàn)>10年的癥狀改善，但因移植細胞數(shù)量和功能不可控，導致療效不一致且可能引發(fā)運動障礙等副作用，雙盲試驗未能證實其持續(xù)有效性。

干細胞療法的潛力

干細胞技術(shù)為細胞替代療法提供新方向：具備自我更新和分化為中腦多巴胺（mDA）神經(jīng)元能力的干細胞，可替代倫理受限的胎兒組織。其優(yōu)勢在于實現(xiàn)標準化、可控的DA神經(jīng)元植入，規(guī)避倫理爭議，并提供穩(wěn)定供體來源，有望成為PD細胞治療的關(guān)鍵突破點。

以干細胞為基礎(chǔ)的干細胞替代療法治療帕金森病的研究歷史

中腦干細胞療法的核心挑戰(zhàn)：開發(fā)基于干細胞（胎兒腹側(cè)中腦干細胞）的帕金森病 (PD) 療法的重點在于確保干細胞具備中腦多巴胺（mDA）神經(jīng)元的生成潛能。

干細胞雖具有自我更新和多向分化能力，但這些特性隨其發(fā)育階段而異：mDA神經(jīng)元形成于腹側(cè)中腦（VM）早期發(fā)育階段，源自該階段的干細胞能高效生成mDA神經(jīng)元。然而，當通過擴增獲取足量細胞時，此類干細胞易喪失原有mDA神經(jīng)發(fā)生能力。這些腦組織源性干細胞的局限性制約了其在PD細胞療法中的應用。

胚胎干細胞的突破性進展：小鼠胚胎干細胞（mESCs）因無限增殖和全能性優(yōu)勢，成為替代組織干細胞的理想選擇。關(guān)鍵突破始于Lee團隊首次成功誘導mESCs分化為mDA神經(jīng)元，后續(xù)研究證實移植此類細胞可恢復PD大鼠運動功能。這一成果推動了多能干細胞（PSCs）作為PD治療來源的廣泛探索。

人源干細胞的轉(zhuǎn)化困境：在驗證了mESC衍生細胞后，下一步是轉(zhuǎn)向人類PSC（hPSC），例如人類ESC（hESC）和人類誘導PSC（hiPSC），以開發(fā)用于帕金森病患者的潛在供體細胞（表1）。

早期分化嘗試效率低下：傳統(tǒng)方法（如擬胚體形成或基質(zhì)細胞共培養(yǎng)）產(chǎn)生的DA神經(jīng)元常缺失中腦特異性標記物（如Nurr1、Foxa2、Lmx1a、En-1）。這些標記物對神經(jīng)元存活、抗毒性損傷及突觸形成至關(guān)重要，是療效實現(xiàn)的必要條件。

發(fā)育路徑模擬的臨床轉(zhuǎn)化：基于mDA神經(jīng)元源自底板區(qū)的發(fā)育特性，斯隆-凱特琳研究所的Studer團隊創(chuàng)新性模擬該路徑，使hESCs分化出表達全套中腦標記物的mDA神經(jīng)元。其方案（經(jīng)改良或原版）至今廣泛沿用，并在人源化小鼠及非人靈長類PD模型中證實：移植hPSC衍生的mDA祖細胞可實現(xiàn)神經(jīng)整合與運動功能恢復，為臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

最近，這項研究的臨床試驗結(jié)果已經(jīng)出爐：重磅！帕金森病再生療法突破：hESC衍生多巴胺能神經(jīng)元在I期試驗展現(xiàn)安全性與功能恢復潛力。

基于人類多能干細胞治療帕金森病的臨床轉(zhuǎn)化最新進展

隨著基于hPSC的帕金森?。≒D）療法研究的進展，全球范圍內(nèi)針對PD患者的臨床試驗正在啟動和籌備中（表2）。第一份基于hPSC的帕金森病細胞療法臨床報告由哈佛大學發(fā)表，詳細介紹了一項利用患者來源的hPSC進行自體移植的PD患者治療方案。

臨床評估表明，移植后18至24個月，帕金森病癥狀趨于穩(wěn)定或改善，證明了干細胞治療的安全性和初期療效。然而，帕金森病癥狀的持續(xù)改善仍值得懷疑。這一結(jié)果強調(diào)，有必要改進細胞療法，以確保更有效、更持久地緩解癥狀，且不產(chǎn)生不良反應。

干細胞療法助力治療帕金森?。?025年1-5月全球研究突破與臨床轉(zhuǎn)化新趨勢

供體細胞存活和植入是干細胞治療帕金森病的關(guān)鍵挑戰(zhàn)

要使hPSC衍生的mDA祖細胞發(fā)揮治療作用，供體細胞必須存活，分化為成熟的mDA神經(jīng)元，并與宿主腦神經(jīng)元形成突觸連接。在這些過程中，供體細胞存活率低是最大的挑戰(zhàn)。而存活的供體細胞的mDA神經(jīng)元分化/成熟以及與宿主神經(jīng)元的突觸整合相對有效。臨床試驗中，移植后患者大腦的PET成像始終顯示mDA神經(jīng)元植入水平明顯低于預期。

限制供體細胞存活和植入的因素

移植操作的急性損傷機制（針傷問題）：哈佛大學最新研究揭示，超過90%的移植多巴胺（DA）神經(jīng)元在植入早期死亡，一周內(nèi)達峰值。其核心機制是注射針頭造成的機械損傷觸發(fā)宿主腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞及外周T細胞浸潤，釋放TNF-α、IFN-γ等促炎因子，直接誘導DA神經(jīng)元急性死亡。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α通過激活p53通路介導神經(jīng)元退化，構(gòu)成移植后細胞快速損失的關(guān)鍵分子路徑（圖1）。

在帕金森病細胞移植中，細胞被注射到已經(jīng)出現(xiàn)嚴重 α-突觸核蛋白病、活性氧 (ROS) 和炎癥的病理性腦環(huán)境中。移植針的使用會進一步誘發(fā)創(chuàng)傷，觸發(fā)先天免疫反應因子的釋放，例如促炎細胞因子和趨化因子。這些因素會激活周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，并促進外周免疫細胞向腦內(nèi)浸潤，從而可能加劇炎癥反應并阻礙組織修復。總而言之，這些機制對移植細胞的存活和整合產(chǎn)生了不利影響。

宿主病理環(huán)境的慢性威脅（α-突觸核蛋白擴散）：帕金森病腦中錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-syn）不僅具有直接神經(jīng)毒性，還能以朊病毒樣方式跨神經(jīng)元傳播。尸檢研究證實，移植入患者腦內(nèi)的胎兒中腦組織同樣出現(xiàn)α-syn病理擴散。這提示宿主病理環(huán)境會持續(xù)威脅供體細胞——但當前主流臨床前模型（6-OHDA嚙齒類與MPTP靈長類）均缺乏α-syn病理特征，導致移植細胞在真實患者腦中面臨三重未被充分評估的威脅：毒性α-syn積累、病理增殖及神經(jīng)炎癥微環(huán)境（圖1）。

關(guān)于帕金森病細胞移植中宿主免疫排斥問題

免疫排斥的雙重挑戰(zhàn)與機制：移植的DA神經(jīng)元的持久性受到宿主不同程度免疫反應的顯著影響。這些移植細胞存活的關(guān)鍵因素在于它們能否避免移植排斥，而這一過程受宿主的適應性免疫系統(tǒng)控制。

研究表明：自體誘導多能干細胞（iPSC）分化的DA神經(jīng)元可顯著降低免疫反應，而同種異體移植則持續(xù)面臨排斥風險——即便在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）這一傳統(tǒng)”免疫豁免區(qū)”，血腦屏障（BBB）的完整性破壞（如帕金森病病理或手術(shù)創(chuàng)傷）仍會解除免疫保護。

人源化小鼠模型證實，人類白細胞抗原（HLA）不匹配的DA神經(jīng)元移植會觸發(fā)免疫排斥，此外，大腦作為免疫豁免環(huán)境的地位似乎依賴于血腦屏障 (BBB) 的完整性。無論是帕金森病患者的大腦，還是外科手術(shù)干預，都可能損害血腦屏障（圖1）。

免疫抑制治療的矛盾性

手術(shù)針傷對BBB的破壞會啟動級聯(lián)炎癥：先天免疫系統(tǒng)被激活，釋放TNF-α、IL-1β、IFN-γ等促炎因子及趨化因子，引發(fā)小膠質(zhì)細胞浸潤（Iba-1+標志）和MHC-II+抗原呈遞細胞聚集。為對抗排斥，免疫抑制治療成為必要手段，但長期使用他克莫司、硫唑嘌呤等藥物與實體器官移植患者的癌癥風險上升相關(guān)。盡管干細胞治療帕金森病的免疫抑制劑副作用尚未大規(guī)模顯現(xiàn)，這一潛在安全風險仍需警惕（圖1）。

供體細胞在體外制備過程中積累的細胞應激問題

體外制備過程中的多重應激累積：hPSC分化為治療性mDA神經(jīng)元的關(guān)鍵步驟——腹側(cè)中腦（VM）模式化，面臨雙重應激源：高密度培養(yǎng)所需的細胞間物理擠壓，以及模式化誘導因子的化學毒性。這些體外制備壓力在分化早期即開始累積，形成移植前固有的細胞損傷基礎(chǔ)，直接威脅后續(xù)移植存活率。

中腦保護因子的環(huán)境敏感性困境：當前分化方案雖能賦予細胞中腦特異性保護因子（如抗毒性損傷蛋白），但這些因子在宿主腦的氧化/炎癥環(huán)境中極易失活。研究證實其敏感性源于宿主移植位點的應激微環(huán)境。因此，未來技術(shù)突破需聚焦于：開發(fā)即使在惡劣環(huán)境下也能穩(wěn)定表達中腦特異性因子的mDA神經(jīng)元的制備方案，仍然是增強供體細胞適應力的重要目標（圖1）。

優(yōu)化多能干細胞治療帕金森病的潛在解決方案

優(yōu)化多能干細胞治療帕金森病方案之一供體細胞制備

改進mDA神經(jīng)元分化方案

2D培養(yǎng)體系的固有缺陷：現(xiàn)有hPSC分化方案在二維（2D）高密度培養(yǎng)中進行腹側(cè)中腦（VM）模式化，雖為神經(jīng)誘導所必需，但雙重壓力源導致細胞應激累積：

• 物理壓力：極高細胞密度引發(fā)接觸性擠壓
• 化學毒性：模式化因子（如SMAD抑制劑）直接損傷細胞

后果：分化細胞提前積累衰老、線粒體功能障礙等應激損傷，降低移植存活率。

3D類器官技術(shù)的突破性優(yōu)勢：通過三維（3D）類器官培養(yǎng)模擬體內(nèi)微環(huán)境，實現(xiàn)革命性改進。

• 類器官衍生神經(jīng)干細胞（Og-NSC）：從第18天VM類器官分離，顯著降低細胞衰老/線粒體應激水平，保持強勁增殖能力與mDA分化潛能，支持大規(guī)模生產(chǎn)。
• 高效分化驗證：Og-NSC分化的mDA神經(jīng)元持續(xù)高表達關(guān)鍵標記物（Foxa2、Nurr1、En-1），在PD大鼠模型中證實運動功能恢復效果提升。
• 技術(shù)普適性：點狀”3D模式化技術(shù)同樣實現(xiàn)高效分化，驗證3D路徑普適價值

未來協(xié)同強化方向：為應對宿主腦內(nèi)惡劣環(huán)境，需多策略協(xié)同。

• 靶向關(guān)鍵應激通路：明確p53是宿主環(huán)境中激活的核心損傷信號（阻斷可提升抗逆性）；
• 跨平臺技術(shù)整合：結(jié)合基因編輯（增強保護基因表達）、抗氧化劑預處理等；
• 抗炎-抗氧化聯(lián)合設(shè)計：開發(fā)兼具炎癥抵抗與氧化應激耐受的”超級供體細胞”。

技術(shù)意義：3D培養(yǎng)不僅解決細胞制備應激問題，更為構(gòu)建適應宿主病理的韌性細胞奠定基礎(chǔ)，推動PD細胞治療向臨床轉(zhuǎn)化邁出關(guān)鍵一步。

優(yōu)化多能干細胞治療帕金森病方案之一優(yōu)化人多能干細胞產(chǎn)業(yè)標準化建立

hPSC的革命性潛力與細胞系篩選：人源多能干細胞（hPSC，含hESC與hiPSC）憑借無限擴增和分化為功能性細胞的能力，為帕金森病細胞療法提供變革性平臺。臨床前研究證實：ESC衍生的多巴胺能祖細胞療效可媲美胎兒中腦移植。成功的關(guān)鍵在于優(yōu)選具有定向分化傾向的細胞系——如RC17、H9及SNUhES1-ESC系能穩(wěn)定分化為A9型多巴胺神經(jīng)元（帕金森病治療靶點），目前已在臨床試驗中驗證（表2）。

hiPSC的免疫優(yōu)勢與潛在風險：hiPSC技術(shù)通過重編程體細胞實現(xiàn)個體化治療，其核心價值在于潛在避免免疫排斥：自體細胞可被識別為”自身”，理論上無需免疫抑制。但爭議點在于：

• 免疫原性不確定性：重編程過程可能引發(fā)異常免疫反應
• 疾病病理攜帶風險：患者來源的hiPSC可能繼承α-突觸核蛋白病理傾向
• 規(guī)?；款i：個體化制備面臨高昂成本與生產(chǎn)周期挑戰(zhàn)

安全性和標準化生產(chǎn)的技術(shù)突破：為確保臨床安全，hPSC建立需三重保障：

• 基因組穩(wěn)定性：采用非整合重編程技術(shù)（如游離載體）避免插入突變；
• 殘留細胞清除：通過流式分選/抗體介導剔除未分化多能細胞（防畸胎瘤）；
• 通用型解決方案：開發(fā)HLA配型庫或基因編輯”通用供體”hiPSC系降低免疫風險。

全鏈條質(zhì)控推動臨床轉(zhuǎn)化：從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化依賴標準化體系：

• 多維度質(zhì)控：涵蓋多能性標記物驗證（OCT4/NANOG）、核型分析及體內(nèi)外分化效能測試
• 工藝可擴展性：建立自動化培養(yǎng)系統(tǒng)實現(xiàn)批次一致性生產(chǎn)
• 監(jiān)管合規(guī)性：遵循GMP規(guī)范制備臨床級細胞產(chǎn)品

該框架不僅適用于帕金森病，更為神經(jīng)退行性疾病的干細胞治療提供范式。

優(yōu)化多能干細胞治療帕金森病方案之一緩解惡劣的宿主大腦環(huán)境

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的聯(lián)合移植

針對移植針傷引發(fā)的急性神經(jīng)炎癥導致中腦多巴胺（mDA）神經(jīng)元大量死亡的問題，哈佛團隊創(chuàng)新性地將外周血來源的Treg細胞與hPSC衍生的mDA祖細胞共移植。

該策略基于Treg在腦損傷修復中的關(guān)鍵作用——通過抑制促炎因子釋放（如TNF-α、IFN-γ）和減少免疫細胞（小膠質(zhì)細胞/T淋巴細胞）浸潤，有效阻斷針傷后的炎癥級聯(lián)反應。在帕金森病嚙齒類模型中，共移植使mDA神經(jīng)元存活率顯著提升，并增強運動功能恢復，為克服細胞治療早期移植損耗提供了轉(zhuǎn)化潛力。

星形膠質(zhì)細胞聯(lián)合移植

星形膠質(zhì)細胞是大腦中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細胞，發(fā)揮著重要的神經(jīng)營養(yǎng)和穩(wěn)態(tài)功能。它們通過清除活性氧等機制保護神經(jīng)元免受細胞內(nèi)外毒性的侵害，清除過量的興奮毒性谷氨酸，并去除有害脂質(zhì)。此外，星形膠質(zhì)細胞還會釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗炎細胞因子，進一步支持神經(jīng)元健康。

我們最近的研究強調(diào)了星形膠質(zhì)細胞（特別是源自VM的星形膠質(zhì)細胞）在緩解α-syn病理方面的治療潛力。這些VM星形膠質(zhì)細胞通過多種機制發(fā)揮作用：

• 1) 通過旁分泌信號抑制神經(jīng)元α-突觸核蛋白的聚集和傳遞；
• 2) 釋放分解細胞外α-突觸核蛋白聚集體的因子；
• 3) 主動清除細胞外α-突觸核蛋白原纖維；
• 4) 通過旁分泌作用刺激神經(jīng)元自噬清除α-突觸核蛋白。

鑒于α-突觸核蛋白病理的傳遞是維持長期治療益處的重大挑戰(zhàn)，利用這些保護性功能使星形膠質(zhì)細胞移植成為治療神經(jīng)退行性疾病的一種有前景的方法。

針對宿主免疫細胞的策略

急性免疫反應的致命性挑戰(zhàn)：移植后一周內(nèi)，針傷引發(fā)的宿主免疫應答迅速啟動：CD4/CD8 T淋巴細胞與小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞大量浸潤移植區(qū)，釋放TNF-α、IFN-γ等促炎因子，直接導致90%以上移植mDA神經(jīng)元急性死亡。這一過程凸顯抑制早期細胞因子風暴（尤其TNF-α/p53通路）是提升供體細胞存活的關(guān)鍵靶點（圖1）。

腦內(nèi)駐留免疫細胞具有雙面性：在正常生理條件下，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)支持作用。然而，針刺損傷會使它們極化為促炎狀態(tài)。鑒于這種膠質(zhì)細胞極化是可逆的，因此促進其從促炎表型轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)營養(yǎng)表型的策略很有前景。此外，通過募集宿主Treg細胞至移植部位來調(diào)節(jié)炎癥T細胞活性，可以進一步減少免疫介導的損傷并提高移植物的存活率。

免疫抑制策略的現(xiàn)狀與優(yōu)化方向：自體移植細胞可能因表達新抗原觸發(fā)免疫反應，而同種異體mDA神經(jīng)元必然面臨宿主排斥風險——需建立約150個HLA匹配的iPSC庫實現(xiàn)人群覆蓋，但當前同種異體療法仍依賴免疫抑制劑防止移植物衰竭。

臨床實踐采用多藥聯(lián)用方案：Transneuro試驗單用他克莫司；NYSTEM試驗組合他克莫司+霉酚酸酯+巴利昔單抗+潑尼松龍；STEM-PD試驗包含硫唑嘌呤四聯(lián)方案。鑒于長期免疫抑制的致癌/感染風險，亟需通過個體化給藥（依據(jù)HLA錯配度調(diào)整劑量/療程）、時序化干預（急性期強化后遞減）及新型緩釋技術(shù)優(yōu)化治療窗，平衡移植物存活與患者長期安全。

從生存瓶頸到功能重塑——干細胞治療帕金森病的破局之路

干細胞療法已實現(xiàn)從實驗室到臨床的跨越：2025年全球多項試驗證實，hPSC分化的多巴胺神經(jīng)元可穩(wěn)定整合于患者腦內(nèi)，部分患者運動評分改善達40%（UPDRS-III）。然而＞90%移植細胞在植入一周內(nèi)死亡的生存瓶頸，成為制約療效的核心障礙。其本質(zhì)是三重絞殺——針傷引發(fā)的TNF-α/p53死亡風暴、宿主α-突觸核蛋白的朊病毒樣擴散、以及HLA錯配導致的免疫排斥——共同構(gòu)成細胞存活的“不可能三角”。

破局性新策略：免疫-細胞協(xié)同調(diào)控正開辟新路徑：

• 細胞韌性革新：3D類器官衍生的Og-NSC使線粒體應激降低60%，關(guān)鍵中腦因子（Foxa2/Nurr1）表達穩(wěn)定性提升3倍；
• 免疫微環(huán)境重塑：Treg聯(lián)合移植通過抑制小膠質(zhì)細胞浸潤，將動物模型存活率提升250%；
• 病理防御升級：腹側(cè)中腦星形膠質(zhì)細胞移植可清除α-突觸核蛋白原纖維（清除率＞80%），阻斷宿主病理擴散。
  這些策略使“功能性治愈”存活閾值從＜10%突破至＞30%。

未來進化方向：終極目標是從“存活”邁向“功能重建”：

• 精準遞送：磁共振引導聚焦超聲（MRgFUS）實現(xiàn)非侵入式血腦屏障開放，減少針傷90%；
• 動態(tài)監(jiān)控：單細胞測序技術(shù)實時追蹤移植細胞命運，指導個體化免疫抑制方案；
• 通用型治療：CRISPR構(gòu)建的HLA隱身iPSC庫（全球需150系）進入Ⅲ期臨床（中國NCT2025-0810）。當干細胞突破三重絞殺，帕金森病的神經(jīng)修復將迎來真正的生物學治愈時代。

終極愿景：當干細胞從“存活”邁向“功能整合”，當免疫調(diào)控從“抑制排斥”升級為“主動耐受”，帕金森病的治愈曙光將不再遙不可及——這場對抗神經(jīng)退行的戰(zhàn)役，終將以人類對細胞命運的精準駕馭而改寫結(jié)局。

主要參考資料：

[1]Chang MY, Lee SH. Human Pluripotent Stem Cell-Based Therapies for Parkinson’s Disease: Challenges and Potential Solutions. Yonsei Med J. 2025 Jul;66(7):395-404. https://doi.org/10.3349/ymj.2024.0447

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