前言：近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細(xì)胞療法在慢性腎病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著成效，特別是在修復(fù)受損腎臟組織、改善腎功能以及延緩疾病進(jìn)展等方面表現(xiàn)尤為突出，成為慢性腎病研究的重要方向。2024年見(jiàn)證了多項(xiàng)關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗(yàn)的深入推進(jìn)，這些進(jìn)展為慢性腎病患者帶來(lái)了前所未有的治療希望。隨著2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細(xì)胞治療慢性腎病所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。

慢性腎病（CKD）是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的一種不可逆疾病。其在早期往往沒(méi)有明顯癥狀，成為危害人類健康的重要因素。

慢性腎病的誘發(fā)因素有很多種：肥胖、糖尿病、高血壓、免疫失調(diào)、心血管疾病、外傷、手術(shù)等。慢性腎病發(fā)病的本質(zhì)機(jī)理，就是腎間質(zhì)纖維化，這也是各種腎病發(fā)展至終末期的共同途徑。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：慢性腎病的癥狀和原因是什么?及其治療方法

慢性腎病的治療手段有限，目前主要采取維持性透析和腎移植治療。維持性腎透析和腎移植治療慢性腎病是有效的，但存在諸多問(wèn)題，比如透析費(fèi)用大、缺乏供體來(lái)源、免疫抑制劑副作用大、藥物維持花費(fèi)高、手術(shù)費(fèi)用高等。因此，尋找更高效、更安全的新療法成為醫(yī)學(xué)界持續(xù)努力的方向。

近年來(lái)，研究人員將目光轉(zhuǎn)向了具有自我更新和多向分化能力的干細(xì)胞，干細(xì)胞能再生組織、器官及免疫調(diào)節(jié)功能得到了更多的場(chǎng)景應(yīng)用，也為慢性腎病治療提供了新途徑。以下是2024年干細(xì)胞治療慢性腎病的最新研究進(jìn)展：

再生醫(yī)學(xué)前沿：2024年干細(xì)胞治療慢性腎病的最新研究進(jìn)展匯總

2024年3月14日，中國(guó)科研人員在期刊《疾病與健康研究最新更新》上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎?。I衰竭和多次發(fā)作的腎結(jié)石）》的臨床病例報(bào)告。^[1]

本病例報(bào)告描述了一名58歲的男性，他有復(fù)發(fā)性腎結(jié)石病史，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率 (eGFR) 下降，血尿素氮 (BUN) 升高，血清肌酐升高，擔(dān)心慢性腎病 (CKD) 第3期發(fā)展，在兩個(gè)月內(nèi)共接受了四次間充質(zhì)干細(xì)胞治療，每次輸注5.0×10⁸個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞。

• 分析顯示，治療五年后顯示沒(méi)有復(fù)發(fā)性腎結(jié)石，eGFR、血清BUN和肌酐水平正常，這表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以成為一種安全有效的現(xiàn)代慢性腎病和腎結(jié)石治療方法。
• 研究結(jié)果表明，早期診斷和使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療有可能改善腎衰竭，并可能成為預(yù)防未來(lái)血液透析或腎移植的黃金標(biāo)準(zhǔn)。

2024年3月15日，深圳市第二人民醫(yī)院、海南省婦女兒童醫(yī)療中心與中國(guó)湖北十堰太和醫(yī)院聯(lián)合在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志公開(kāi)賽》（BMJ Open）上發(fā)表了一項(xiàng)研究方案，題為《人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾波特綜合征腎功能障礙：一項(xiàng)中國(guó)開(kāi)放標(biāo)簽單組試驗(yàn)設(shè)計(jì)》。^[2]

阿爾波特綜合征（As）是一種遺傳性疾病，它主要影響腎臟、耳朵和眼睛。這種疾病是慢性腎病的一種類型，其特征是進(jìn)行性腎功能減退，并且通常伴隨著血尿、蛋白尿等癥狀。

本次研究報(bào)告了第一個(gè)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂臨床試驗(yàn)的方案，該試驗(yàn)旨在評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSC）輸注對(duì)早期阿爾波特綜合征（AS）兒童的安全性和初步療效?；加谐掷m(xù)性白蛋白尿的AS兒科患者將成為篩選候選人。

計(jì)劃招募12名符合條件的患者，他們將在密切的安全監(jiān)測(cè)下接受hUC-MSC輸注，并在預(yù)定的隨訪中完成療效評(píng)估。

• 主要終點(diǎn)包括不良事件的發(fā)生以評(píng)估安全性和白蛋白尿水平以評(píng)估療效。
• 次要終點(diǎn)評(píng)估基于血尿和腎小球?yàn)V過(guò)測(cè)量。將根據(jù)每位患者的基線水平評(píng)估其療效終點(diǎn)。
• 此外，將通過(guò)對(duì)血液和尿液樣本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析來(lái)探索 hUC-MSC 治療的潛在機(jī)制。

試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ISRCTN62094626。

2024年8月29日，梅奧診所在期刊《美國(guó)血液學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《接受自體干細(xì)胞移植的腎AL淀粉樣變性患者的長(zhǎng)期結(jié)果：驗(yàn)證腎臟分期系統(tǒng)的性能》的研究成果。^[3]

腎AL是指系統(tǒng)性輕鏈（AL）型淀粉樣變性所導(dǎo)致的腎臟損害。根據(jù)目前醫(yī)學(xué)界的共識(shí)，腎AL淀粉樣變性可被視為一種特殊類型的慢性腎臟病，因?yàn)樗ǔ１憩F(xiàn)為持續(xù)性的腎臟損害和功能下降。

研究人員對(duì)接受自體干細(xì)胞移植（ASCT）治療的腎AL淀粉樣變性患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪。研究對(duì)象是2003年至2020年間接受自體干細(xì)胞移植的697名腎AL淀粉樣變性患者，來(lái)自梅奧診所和波士頓大學(xué)。研究發(fā)現(xiàn)：

• 中位隨訪時(shí)間為10.4年。
• 有149名患者（占總?cè)藬?shù)的21%）最終需要腎臟替代療法。
• 從自體干細(xì)胞移植到發(fā)生終末期腎病的中位時(shí)間為3.4年，但也觀察到了一些晚期事件，即在自體干細(xì)胞移植后超過(guò)10年才進(jìn)展至終末期腎病的情況。
• 在2012年至2020年的子集中，所有階段的終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)都顯著下降，這表明隨著時(shí)間推移，治療效果有所改善。
• 多變量分析顯示，腎臟生存與幾個(gè)因素獨(dú)立相關(guān)，包括自體干細(xì)胞移植前的腎臟分期、lambda型輕鏈、骨髓漿細(xì)胞增多≥20%、自體干細(xì)胞移植后的血液學(xué)反應(yīng)以及進(jìn)行自體干細(xì)胞移植的年份。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了腎臟分期系統(tǒng)在預(yù)測(cè)接受自體干細(xì)胞移植治療的腎AL淀粉樣變性患者的長(zhǎng)期腎臟結(jié)果中的重要性。盡管近年來(lái)進(jìn)展至腎臟替代療法的比例有所降低，但腎臟分期仍然是一個(gè)可靠的工具來(lái)評(píng)估患者的預(yù)后。

此外，研究還揭示了影響腎臟生存的其他重要因素，這些信息可以幫助醫(yī)生制定更有效的個(gè)體化治療策略，以提高患者的生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存時(shí)間。

2024年9月6日，長(zhǎng)庚大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究所在國(guó)際知名期刊《柳葉刀》預(yù)印本上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體對(duì)慢性腎臟病治療效果的薈萃分析研究》的研究成果。^[4]

本次研究共納入了17篇論文，重點(diǎn)關(guān)注間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體 (MSC-EXO) 及其在慢性腎?。–KD）治療中的潛力。

并結(jié)合了15項(xiàng)臨床前研究和6項(xiàng)臨床研究，強(qiáng)調(diào)了MSC-EXO在改善腎功能的同時(shí)減輕腎小管損傷、炎癥、細(xì)胞凋亡、膠原沉積和腎纖維化方面的功效。

• 研究結(jié)果表明，MSC-EXO在增強(qiáng)腎功能和降低CKD風(fēng)險(xiǎn)方面表現(xiàn)出良好的前景，臨床前和臨床數(shù)據(jù)均證明了這一點(diǎn)。（見(jiàn)圖1）
• 它們?cè)诮档蚐CR和BUN水平的同時(shí)提高濾過(guò)率的功效表明MSC-EXO是一種可行且安全的細(xì)胞療法替代方案，從而為個(gè)性化CKD治療提供了寶貴的見(jiàn)解。（見(jiàn)圖1）
• 研究結(jié)果表明，外泌體對(duì)腎功能有顯著影響。

2024年9月12日，期刊《Oncology eJournal》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤：改善慢性腎病》的臨床研究成果。^[5]

本研究納入了2019年1月至2022年12月期間接受首次自體干細(xì)胞移植（ASCT）的所有有癥狀的245名骨髓瘤 (MM)患者，旨在評(píng)估自體干細(xì)胞移植對(duì)慢性腎病的影響。

• 研究發(fā)現(xiàn)，在移植時(shí)患有慢性腎病的患者組中，當(dāng)比較D0與D+100和D+365之間的eGFR變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)移植后1年腎功能有顯著改善。
• 重要的是，即使在中度或重度慢性腎病患者中也沒(méi)有觀察到腎功能的顯著惡化，并且沒(méi)有患者在移植后依賴透析。

結(jié)論：這些發(fā)現(xiàn)支持自體干細(xì)胞移植是一種安全有效的治療方法，適用于患有慢性腎病的骨髓瘤患者，包括接受透析的患者。

干細(xì)胞治療慢性腎病的作用機(jī)制

1. 分化為腎臟細(xì)胞：干細(xì)胞具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能，可以在特定條件下分化成多種類型的腎臟細(xì)胞，如腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞以及腎小管上皮細(xì)胞等。這些新生的細(xì)胞能夠替代受損或死亡的腎臟細(xì)胞，從而幫助恢復(fù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能。
2. 旁分泌效應(yīng)：干細(xì)胞不僅可以直接分化為腎臟細(xì)胞，還可以通過(guò)旁分泌方式釋放多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，比如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β (TGF-β)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1) 等5。這些因子可以刺激內(nèi)源性干細(xì)胞的激活與分化，促進(jìn)新血管形成，改善腎臟微環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)，并有助于腎臟組織的再生與修復(fù)。
3. 免疫調(diào)節(jié)作用：干細(xì)胞具有顯著的免疫調(diào)節(jié)功能，它們能夠抑制過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)促進(jìn)抗炎因子的表達(dá)。這有助于緩解腎臟疾病中的慢性炎癥狀態(tài)，降低腎臟損傷程度。
4. 歸巢效應(yīng)：當(dāng)干細(xì)胞被引入體內(nèi)后，它們會(huì)受到損傷信號(hào)的吸引而遷移到腎臟病變部位。這種“歸巢”能力使得干細(xì)胞能夠在局部集中發(fā)揮作用，直接針對(duì)受損區(qū)域進(jìn)行修復(fù)。
5. 抗氧化應(yīng)激和抗纖維化作用：干細(xì)胞能夠分泌抗氧化酶和其他生物活性分子，對(duì)抗氧化應(yīng)激造成的損害，同時(shí)還能抑制纖維化進(jìn)程，防止腎臟進(jìn)一步硬化。這對(duì)于阻止慢性腎病進(jìn)展至終末期腎病非常重要。
6. 促進(jìn)血管生成：一些研究表明，干細(xì)胞移植后可通過(guò)分泌促血管生成因子如VEGF等，促進(jìn)腎臟中新的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)形成，提高腎臟供氧能力，支持腎臟功能的恢復(fù)。
7. 改善腎臟微環(huán)境：除了直接參與修復(fù)過(guò)程外，干細(xì)胞還能通過(guò)改變腎臟微環(huán)境來(lái)間接促進(jìn)腎臟健康。例如，它們可以增加局部營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，減少有害代謝產(chǎn)物積累，從而創(chuàng)造一個(gè)有利于腎臟細(xì)胞生存和功能恢復(fù)的環(huán)境。

技術(shù)應(yīng)用方面

• 多能干細(xì)胞的應(yīng)用探索：多能干細(xì)胞如胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在腎病治療中的應(yīng)用仍是熱點(diǎn)。研究表明，這些干細(xì)胞能夠在體外培養(yǎng)成腎臟特別的細(xì)胞類型，如腎小管上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞。通過(guò)將這些細(xì)胞移植到受損的腎臟中，可以促進(jìn)腎臟組織的修復(fù)，減輕炎癥，改善腎功能。尤其是誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，因?yàn)榭梢詮幕颊咦陨淼钠つw或血液細(xì)胞中獲得，避免了免疫排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)。
• 基因編輯技術(shù)的結(jié)合：基因編輯技術(shù)如CRISPR-Cas9的引入，使得干細(xì)胞治療腎病的準(zhǔn)確性和可靠性大大提升。通過(guò)基因編輯，可以修復(fù)或替換導(dǎo)致腎病的基因突變，使干細(xì)胞在移植前就具備了更強(qiáng)的修復(fù)能力和更低的排斥危險(xiǎn)。目前，已有研究利用基因編輯技術(shù)對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行改造，旨在提高其在腎臟中的存活率和功能性。

結(jié)論

2024年干細(xì)胞治療慢性腎病領(lǐng)域已經(jīng)取得了可觀的進(jìn)展。未來(lái)，隨著研究的不斷深入和技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞治療有望成為慢性腎病治療的重要手段，為患者帶來(lái)更好的生活質(zhì)量。然而，我們?nèi)孕璞３挚茖W(xué)的態(tài)度，理性看待干細(xì)胞治療的潛力與局限，共同推動(dòng)這一領(lǐng)域的健康發(fā)展。

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[1]Wang, S. G. ., Wang, S. M. ., Hsu, M. C. ., & Wang, F. N. . (2024). Mesenchymal Stem Cell Therapy for Chronic Kidney Disease (Renal Failure and Multiple Episodes of Nephrolithiasis): A Case Report. Recent Updates in Disease and Health Research Vol. 4, 19–25. https://doi.org/10.9734/bpi/rudhr/v4/7241B

[2]Huang L, Zou J, Zhang Y, et alHuman umbilical cord mesenchymal stem cell therapy for renal dysfunction in Alport syndrome: protocol for an open-label, single-arm trial in China BMJ Open 2024;14:e075138. doi: 10.1136/bmjopen-2023-075138

[3]Long-term outcomes of renal AL amyloidosis patients undergoing autologous stem cell transplantation: Validating the performance of the renal staging system Eli Muchtar,  Morie A. Gertz,  Raphael Mwangi,  Hamza Hassan,  Angela Dispenzieri,  Nelson Leung,  Francis K Buadi,  David Dingli,  Andrew Staron,  Vaishali Sanchorawala

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[5]Matos Silva, Rita and Seixas, Filipa and Damasio, Inês and Freitas, Joana and Pinho Vaz, Carlos and Maximino Costa, José, Autologous Stem Cells Transplantation for Multiple Myeloma: Improving Chronic Kidney Disease?. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=4938667 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.4938667

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