數(shù)據(jù)來源與研究對(duì)象：本研究數(shù)據(jù)源自一項(xiàng)評(píng)估異體ADSC療法（ELIXCYTE）的I/II期單臂臨床試驗(yàn)（共39名受試者，分低、中、高三個(gè)劑量組）以及臺(tái)北醫(yī)學(xué)大學(xué)臨床研究數(shù)據(jù)庫（TMUCRD）。

在I期共有12名受試者參與，II期共有27名受試者參與。其中，12名受試者接受了低劑量（ADSC6.4×10?個(gè)細(xì)胞）的ADSC治療，12名受試者接受了中等劑量（ADSC19.2×10?個(gè)細(xì)胞）的ADSC治療，15名受試者接受了高劑量（ADSC32.0×10?個(gè)細(xì)胞）的ADSC治療。

TMUCRD包含了約2.4萬名接受常規(guī)治療的CKD患者的縱向信息。研究嚴(yán)格遵循倫理規(guī)范，所有數(shù)據(jù)均經(jīng)批準(zhǔn)并使用。

病例組為臨床試驗(yàn)中符合條件（20-80歲，CKD 3b-4期）的34名患者。對(duì)照組則從TMUCRD中依據(jù)與病例組完全相同的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（如排除特定合并癥、未控制糖尿病等）進(jìn)行初步篩選，得到2384名潛在對(duì)照。

研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)匹配：為確保兩組可比性，研究采用傾向性評(píng)分匹配（PSM）方法，以1:5的比例為每例病例匹配5例對(duì)照。最終成功構(gòu)建了一個(gè)由34例ADSC治療組患者和170例RWD外部對(duì)照組患者組成的、基線特征（包括年齡、性別、CKD分期、合并癥及用藥）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的分析隊(duì)列，有效減少了混雜偏倚（圖1）。

療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：研究采用兩個(gè)核心指標(biāo)評(píng)估腎功能變化。

• ①主要指標(biāo)是eGFR相對(duì)于基線的平均百分比變化，用于衡量腎功能的動(dòng)態(tài)波動(dòng)與短期穩(wěn)定性。

• ②關(guān)鍵次要指標(biāo)是eGFR較基線下降≥30%的發(fā)生率，這是一個(gè)被廣泛認(rèn)可的CKD進(jìn)展的臨床終點(diǎn)。此外，研究也將eGFR下降15%、20%、25%及35%的發(fā)生率作為次要指標(biāo)進(jìn)行考察，以多角度評(píng)估腎功能惡化情況。

三、 臨床結(jié)果：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞療法展現(xiàn)明確腎臟保護(hù)作用

3.1、研究隊(duì)列與基線特征

本研究采用傾向評(píng)分匹配（PSM）構(gòu)建了可比隊(duì)列，最終分析隊(duì)列包含34例ADSC治療組患者和170例真實(shí)世界數(shù)據(jù)外部對(duì)照組患者。

匹配后，兩組基線特征平衡，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：隊(duì)列中62%為男性，平均年齡51-53歲，慢性腎臟?。–KD）4期患者占67.65%，超過85%的患者接受了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑治療，確保了后續(xù)療效比較的可靠性。

3.2、ADSC治療組與RWD EC組比較：ADSC治療穩(wěn)定腎功能，延緩eGFR下降

如圖2A部分所示，與RWD EC組相比，ADSC治療組的eGFR軌跡更為穩(wěn)定，下降速度也更慢。按CKD分期分層分析顯示，在CKD3期，兩組的eGFR均保持穩(wěn)定；而在CKD4期，RWD EC組的eGFR下降幅度顯著更大。

此外，ADSC治療組的eGFR變異性更高，表現(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)差更大。圖2B部分展示了eGFR相對(duì)于基線的百分比變化，結(jié)果顯示RWD EC組的eGFR變化偏離0%更為顯著，反映出其腎功能隨時(shí)間推移波動(dòng)更大，而ADSC治療組則保持相對(duì)穩(wěn)定。

在CKD3期，兩組的eGFR百分比變化無顯著差異，表明總體穩(wěn)定性良好。然而，在CKD4期，RWD EC組與ADSC治療組相比出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著下降，這表明在晚期CKD患者中，ADSC治療組的短期腎功能軌跡更加穩(wěn)定。

3.3、RWD EC組與ADSC治療組比較：ADSC組顯著降低腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)

在ADSC治療組和RWD EC組中，我們?cè)u(píng)估了不同eGFR下降閾值下腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)，并按總體人群、CKD 3B期和CKD 4期進(jìn)行分層（圖3）。

風(fēng)險(xiǎn)分析證實(shí)，ADSC治療能大幅降低腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)：

• 總體人群中，eGFR下降≥30%的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.276，意味著風(fēng)險(xiǎn)降低了約72.4%（p<0.05）。

• 在CKD4期亞組中，eGFR下降≥15%和≥30%的風(fēng)險(xiǎn)也分別顯著降低55.8%（HR=0.442）和72.4%（HR=0.276）。

Kaplan-Meier生存分析進(jìn)一步顯示（圖4），對(duì)照組達(dá)到eGFR下降30%終點(diǎn)的累積風(fēng)險(xiǎn)速度，在總體人群和CKD 4期患者中均顯著快于ADSC治療組（p值分別為0.0153和0.0317）。

這共同表明，ADSC治療能有效延緩腎功能衰退的速度，為晚期慢性腎臟病患者提供了顯著的短期腎臟保護(hù)作用。

3.4、低劑量ADSC方案效果最為突出

不同劑量ADSC治療組的短期腎功能變化趨勢(shì)存在差異（圖5）。與真實(shí)世界數(shù)據(jù)外部對(duì)照組相比，只有低劑量ADSC治療組（6.4×10?個(gè)細(xì)胞）顯示出明確的腎臟保護(hù)作用：其平均估算腎小球?yàn)V過率保持穩(wěn)定，而對(duì)照組則呈進(jìn)行性下降；且其eGFR相對(duì)于基線的百分比變化持續(xù)保持上升趨勢(shì)。

相比之下，中劑量組（19.2×10?個(gè)細(xì)胞）與對(duì)照組的eGFR變化軌跡相似，高劑量組（32.0×10?個(gè)細(xì)胞）的穩(wěn)定性雖略高，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異?？傮w而言，這些結(jié)果表明，與其他劑量組相比，低劑量治療在穩(wěn)定短期腎功能方面效果最為突出。

在延緩腎功能惡化進(jìn)程方面，低劑量ADSC治療也展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)（圖6）。生存分析顯示，低劑量ADSC治療組在所有eGFR下降閾值下，腎功能惡化的累積風(fēng)險(xiǎn)上升速度均慢于對(duì)照組，其中eGFR下降超過30%和35%的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

而中、高劑量治療組在大多數(shù)閾值（如eGFR下降20%、25%、30%、35%）下，與對(duì)照組相比均未觀察到風(fēng)險(xiǎn)累積速度的顯著差異。這進(jìn)一步證實(shí)，低劑量ADSC治療與更高的短期腎功能穩(wěn)定性相關(guān)，其延緩疾病進(jìn)展的效果優(yōu)于中、高劑量。

四、 討論與結(jié)論：意義、啟示與未來方向

4.1、研究設(shè)計(jì)的科學(xué)價(jià)值

本研究通過創(chuàng)新性整合RWD構(gòu)建高質(zhì)量外部對(duì)照，成功克服了單臂試驗(yàn)缺乏對(duì)照的固有缺陷，為在真實(shí)世界背景下嚴(yán)謹(jǐn)評(píng)估細(xì)胞療法療效提供了可復(fù)制的范例，增強(qiáng)了證據(jù)的可靠性與外推性。

4.2、短期療效的臨床價(jià)值與長期展望

盡管觀察期為48周，但研究中觀察到的腎功能穩(wěn)定具有重要臨床意義。對(duì)于中晚期CKD患者，即使是短暫的腎功能下降也與透析、終末期腎病及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。因此，在48周內(nèi)維持eGFR穩(wěn)定意味著有效的疾病控制。這可能是ADSC通過再生與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制啟動(dòng)腎臟修復(fù)過程的早期信號(hào)，為改善長期預(yù)后奠定了基礎(chǔ)，但此效果需未來更長時(shí)間的隨訪研究來最終證實(shí)。

4.3、劑量-反應(yīng)關(guān)系的意外發(fā)現(xiàn)與機(jī)制探討

研究結(jié)果顯示，療效與劑量并非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系。低劑量ADSC（6.4×10?個(gè)細(xì)胞）表現(xiàn)出最佳的腎功能穩(wěn)定效果，而中、高劑量組的效果相對(duì)不顯著。

這一現(xiàn)象與某些同類研究結(jié)論一致，可能的原因包括：ADSC主要通過旁分泌信號(hào)激活機(jī)體自身修復(fù)系統(tǒng)，而非直接替代受損細(xì)胞；過高的劑量可能引發(fā)不必要的免疫或炎癥反應(yīng)，抵消其保護(hù)作用。這一發(fā)現(xiàn)提示，確定一個(gè)能夠充分激活修復(fù)反應(yīng)、兼具安全性與成本效益的“治療窗口”至關(guān)重要。

4.4、綜合結(jié)論與未來展望

綜上所述，異體脂肪來源干細(xì)胞（ADSC）療法，特別是低劑量方案，在短期內(nèi)能顯著穩(wěn)定晚期CKD患者的腎功能，并大幅降低腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)，且在所有劑量下均表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性。其作用機(jī)制可能超越傳統(tǒng)藥物，直指腎臟損傷修復(fù)。

未來需要開展更大規(guī)模、更長隨訪期的III期臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證長期療效，并進(jìn)一步闡明其生物學(xué)機(jī)制，優(yōu)化治療策略，最終推動(dòng)這一有前景的療法惠及廣大患者。

參考資料：

[1]Y.-C. Lin, Y.-P. Hung, Y.-C. Tian, et al., “ Real-World Data as External Control in Assessing the Efficacy of Allogeneic Adipose-Derived Stem Cells Therapy for Advanced Chronic Kidney Disease,” Clinical and Translational Science 18, no. 12 (2025): e70415, https://doi.org/10.1111/cts.70415.

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