概述：本文通過分析總結(jié)4項關(guān)于干細(xì)胞在狼瘡性腎炎中的應(yīng)用的文獻(xiàn)，從而評估干細(xì)胞移植作為狼瘡性腎炎患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床效果有哪些。

狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，它是由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致免疫復(fù)合物在腎臟中沉積，引起的炎癥和損傷。這種炎癥可以影響腎小球、腎小管和腎間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能逐漸下降，甚至發(fā)展為終末期腎病（ESKD）。

狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn)多樣，可以表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、高血壓、腎病綜合征等，嚴(yán)重時可進(jìn)展為尿毒癥。

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狼瘡性腎炎治療方法

目前治療狼瘡性腎炎的方法主要是藥物治療、生物制劑治療、透析和新興的干細(xì)胞治療。遺憾的是，這些方法并非對每個患者都有效，更重要的是：

傳統(tǒng)藥物方法治療狼瘡性腎炎雖然在一定程度上能夠控制病情，但藥物副作用很大，會引起包括高血壓、骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險增加、胃腸道不適等疾病。并且即使在藥物治療下，狼瘡性腎炎的病情可能會反復(fù)發(fā)作。每次復(fù)發(fā)都可能導(dǎo)致腎臟功能的進(jìn)一步損害，增加終末期腎病的風(fēng)險。

4項研究215例患者，證明干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的安全性和有效性

近年來，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎作為一種新興的治療方法，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為狼瘡性腎炎患者提供新的修復(fù)策略。

①臨床試驗一：間充質(zhì)干細(xì)胞治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者

2014年8月14日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《Clinical Rheumatology》上發(fā)表了一篇關(guān)于《異基因間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療對常規(guī)療法無效的狼瘡性腎炎患者》的研究成果。^【1】

于2007年至2010年進(jìn)行，共招募了81名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者。

主要結(jié)果是每次隨訪中的完全腎臟緩解 (CR) 和部分緩解 (PR) 以及腎臟復(fù)發(fā)。次要結(jié)果包括腎臟活動評分、總疾病活動評分、腎功能和血清學(xué)指數(shù)。

有效性

• 在12個月的隨訪中，總生存率為95% (77/81)。
• 總共有60.5% (49/81) 的患者在12個月隨訪期間通過MSCT達(dá)到腎臟緩解。49名患者中有11名 (22.4 %) 在先前緩解后于12個月末出現(xiàn)腎臟發(fā)作。
• 同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞移植（MSCT）后，根據(jù)不列顛群島狼瘡評估組 (BILAG) 評分評估的腎臟活動性顯著下降（平均值±SD，從基線時的4.48±2.60下降到12個月時的1.09±0.83），同時腎功能明顯改善。
• 治療后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 評分評估的總體疾病活動度也下降（平均值±SD，從基線時的13.11±4.20到12個月時的5.48±2.77）。 
• 此外，同時服用的潑尼松和免疫抑制藥物的劑量逐漸減少。

安全性：未觀察到移植相關(guān)不良事件。

綜上所述，在12個月隨訪中，異基因MSCT治療活動性狼瘡性腎炎展現(xiàn)了高效與安全性：總生存率95%，60.5%患者實現(xiàn)腎臟緩解，腎功能及疾病活動度顯著改善（BILAG評分下降，GFR提升，SLEDAI評分降低），潑尼松與免疫抑制劑用量減少，無嚴(yán)重不良事件報道。

②臨床試驗二：干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果

2017年4月22日，貴州省人民醫(yī)院在第十二屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會上發(fā)表了一篇關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果觀察》的研究成果。^【2】

選取2012年6月-2013年12月貴州省人民醫(yī)院診治的經(jīng)腎穿證實為狼瘡性腎炎Ⅱ型-Ⅳ型,腎功能輕度受損的患者22例,分為對照組、MSCs聯(lián)合治療組、MMF組。

有效性

• 隨訪12個月，治療3個月后三組患者尿蛋白、血清肌酐、尿素氮及疾病活動指數(shù)明顯下降、血清白蛋白、補(bǔ)體C3較前升高，且MSCs聯(lián)合治療組及對照組尿蛋白下降,血清白蛋白上升較MMF組明顯。
• 治療后12個月，三組患者尿蛋白及疾病活動指數(shù)明顯下降、血清白蛋白、補(bǔ)體C4較前升高，三組無明顯差異，但MSCs聯(lián)合治療組及MMF組肌酐及尿素氮水平低于對照組，且結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚治療狼瘡性腎炎在短期內(nèi)能快速降低尿蛋白，且對腎功能有一定保護(hù)作用，能明顯改善病情，復(fù)發(fā)率低。

安全性：到目前為止未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)?。

結(jié)論，間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚治療狼瘡性腎炎在短期內(nèi)能快速降低尿蛋白，且對腎功能有一定保護(hù)作用，能明顯改善病情，復(fù)發(fā)率低，到目前為止未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng) 。

③臨床試驗三：自體外周血造血干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎

2022年9月17日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院金陵醫(yī)院國家腎臟病臨床研究中心在行業(yè)期刊《Lupus》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體外周血造血干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的長期隨訪——20例患者系列研究》的研究成果。^【3】

 共招募了22例接受自體造血細(xì)胞移植（ASCT）治療的難治性狼瘡性腎炎患者。20名患者接受了仔細(xì)檢查，其中2例在ASCT后100天內(nèi)死亡。

有效性

• 20例長期隨訪患者，平均隨訪時間為92個月（63.25–109.5）。
• 18例患者獲得完全緩解，1例患者獲得部分緩解，1例未緩解患者于12個月開始腹膜透析，1例患者在ASCT 前接受短期腎臟替代治療，于移植后84個月開始血液透析。
• 9例患者在隨訪期間復(fù)發(fā)10次，3例患者接受了利妥昔單抗治療。2例患者完全緩解后在妊娠期間復(fù)發(fā)，嬰兒Apgar評分分別為9分和10分。 9例患者復(fù)發(fā)后均接受糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療并再次起效。
• 研究證明自體造血細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎安全、有效，有利于改善其長期療效。

安全性：10年總生存率、10年無病生存率和10年腎臟生存率分別為100%、35%和90%。復(fù)發(fā)率為45%。

結(jié)論： 本研究表示自體造血細(xì)胞移植治療難治性LN安全、有效，有利于改善其長期療效。

④臨床試驗四：臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎分析

2023年5月23日，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院在行業(yè)期刊《實用臨床醫(yī)藥雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后分析》的研究成果。^【4】

選取接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）治療的92例難治性狼瘡性腎炎患者為研究對象。

有效性評估

1.總生存率、腎臟緩解率及復(fù)發(fā)率評估

• 有患者隨訪3年，4例患者死亡，13例患者需透析維持，總生存率為95.7%(88/92)。
• 治療3個月后為23.9%(22/92)患者達(dá)到腎臟緩解；治療6個月后為37.0%(34/92)；治療12個月后為40.2%(37/92)；治療24個月后為47.8%(44/92)；治療36個月后為48.9%(45/92)患者達(dá)腎臟緩解(圖A)。
• 在治療6個月后的隨訪中4例患者復(fù)發(fā)；12 個月后8例患者復(fù)發(fā)；24個月后9例患者復(fù)發(fā)；36個月后10例患者復(fù)發(fā)（見圖B）。

2.SIE疾病活動度緩解及腎臟緩解評估

• 難治性LN患者經(jīng)UC-MSC治療前SLEDA評分為(16.4±4.8)分，
  • 經(jīng)UC-MSC治療3個月后為(7.1+4.2)分，
  • 治療6個月后為(6.9±4.6)分，
  • 治療12個月后為(6.5 ±4.6)分，
  • 治療24個月后為(6.1±4.6)分。（見圖A）。
• 難治性LN患者治療前BIAG腎臟評分為(9.3 +2.3)分，
  • 治療3個月后為(6.5 ±2.5)分
  • 治療6個月后為(5.8±2.6)分,
  • 治療12個月后為(5.2 ±2.8)分，
  • 治療24個月后為(4.5±2.9)分，
  • 治療36個月后為(4.3±2.9)分。（見圖B）
• 難治性LN患者治療前24h尿蛋白為4 672(4 738,4 605)mg，
  • 治療3個月后為2 940(2 161.3 218)mg，
  • 治療6個月后為2691(2 539,2 824)mg，
  • 治療12個月后為2 632(2 563.2 701)mg，
  • 治療24個月后為2 545(2 559,2 531)mg，
  • 治療36個月后為2 465(2 317，2 614)mg。（見圖c）
• 39例SCr>106umol/l患者治療前SCr水平為(254+129)wmol/L，
  • 治療后3個月后為(228 ±133)wmol/L，
  • 治療6個月后為(224±134)mmol/L，
  • 治療12個月后為(219±136)μmol/L，
  • 治療24個月后為(214±138)mmol/L，
  • 治療36個月后為(208+140)umol/L。（見圖d）

3.預(yù)后影響因素分析

COX多因素回歸分析顯示，基線eGFR水平是預(yù)后的影響因素(P<0.05)。

安全性評估：所有患者UC-MSC輸注過程中均無不適。發(fā)生的不良反應(yīng)事件均與UC-MSCT治療無關(guān)。

綜上所述，本次臨床研究92例難治性LN患者隨訪3年，共45例患者獲得持續(xù)腎臟緩解。有效組和無效組患者基線血肌酐(SCr)、腎小球濾過率(eGFR)、英國狼瘡評定組(BILAG)腎臟評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。COX多因素回歸分析顯示，基線eGFR水平是預(yù)后的影響因素(P<0.05)。

結(jié)論：UC-MSC治療難治性LN具有良好的療效及遠(yuǎn)期預(yù)后，其中基線eGFR水平低是影響療效的危險因素。 

干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究進(jìn)展

截止2024年8月29日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的臨床研究項目有15項，已完成的有3項。

國內(nèi)項目包括：

結(jié)論

臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎是具有臨床價值的，可以通過抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的活性、減少炎癥因子的產(chǎn)生、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的分化和功能，以及減少免疫復(fù)合物的形成，從而減輕腎臟炎癥和腎臟損傷。

盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。

隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在狼瘡性腎炎治療中發(fā)揮更大的作用。

相關(guān)閱讀：了解更多關(guān)于干細(xì)胞治療狼瘡性腎炎的新聞資訊！

【1】Gu, F., Wang, D., Zhang, H. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clin Rheumatol 33, 1611–1619 (2014). https://doi.org/10.1007/s10067-014-2754-4

【2】曾雯,胡英,楊霞,等.間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療狼瘡性腎炎的臨床效果觀察[C]//中國免疫學(xué)會.第十二屆全國免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會摘要匯編.貴州省人民醫(yī)院;,2017:1.

【3】Yang L, Ren G, Chen W, et al. Long-term follow-up of autologous peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation for refractory lupus nephritis—a series study of 20 patients. Lupus. 2022;31(13):1586-1594. doi:10.1177/09612033221126848

【4】鮑星蘭, 王丹丹, 靳子義, 賈婕婷, 孫凌云. 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性狼瘡性腎炎的遠(yuǎn)期預(yù)后分析[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2023, 27(10): 1-5, 20. DOI: 10.7619/jcmp.20230609

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