在過去15年中，神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 引起了科學(xué)界和商業(yè)界的極大興趣。鑒于其可塑性，即能夠在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)外發(fā)展成不同的表型，具有幾乎無限的自我更新能力、釋放營養(yǎng)和免疫調(diào)節(jié)因子的能力以及利用時間和空間動態(tài)的能力，NSC已被提議用于：(i) 神經(jīng)毒性測試；(ii) 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞療法；(iii) 神經(jīng)組織工程和修復(fù)；(iv) 藥物靶標(biāo)驗證和測試；(v) 個性化醫(yī)療。此外，鑒于人們對開發(fā)針對神經(jīng)退行性疾病的細(xì)胞療法的興趣日益濃厚，最近在從人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞開發(fā) NSC 方面取得的進展產(chǎn)生了內(nèi)源性NSC的類似物。

從靜息到激活：神經(jīng)干細(xì)胞可塑性重塑退行性腦病治療范式

在此，我們將回顧神經(jīng)干細(xì)胞領(lǐng)域新興概念和技術(shù)主題的當(dāng)前理解，例如神經(jīng)干細(xì)胞的可塑性特征、治療應(yīng)用、神經(jīng)干細(xì)胞領(lǐng)域的技術(shù)進步充分發(fā)揮其治療可塑性、利用治療可塑性的利與弊^[1]。

總的來說，這些方面有助于進一步闡明NSC的可塑性，從而更好地挖掘這些細(xì)胞的潛力，未來可能為大腦治療提供新的策略。

什么是神經(jīng)干細(xì)胞？神經(jīng)干細(xì)胞的特點、意義及應(yīng)用前景

神經(jīng)干細(xì)胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞，能夠分化為神經(jīng)系統(tǒng)的主要細(xì)胞類型 —— 神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。它們在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、功能維持及損傷修復(fù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

核心特點

• 自我更新：通過分裂產(chǎn)生新的神經(jīng)干細(xì)胞，維持自身數(shù)量穩(wěn)定。
• 多向分化：在特定條件下可分化為神經(jīng)元（傳遞信號）或膠質(zhì)細(xì)胞（支持神經(jīng)元功能）。

存在部位：

• 胚胎期：廣泛分布于神經(jīng)管，負(fù)責(zé)構(gòu)建大腦和脊髓。
• 成年后：主要存在于海馬齒狀回、腦室下區(qū)等腦區(qū)，參與學(xué)習(xí)、記憶及神經(jīng)修復(fù)。

功能與意義

• 發(fā)育階段：構(gòu)建復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)。
• 成年階段：參與神經(jīng)可塑性（如學(xué)習(xí)記憶）和損傷修復(fù)（如中風(fēng)后的神經(jīng)再生）。
• 疾病研究：為帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病提供潛在治療途徑。

應(yīng)用前景

• 再生醫(yī)學(xué)：通過移植神經(jīng)干細(xì)胞替代受損細(xì)胞，修復(fù)脊髓損傷或腦部病變。
• 藥物篩選：利用干細(xì)胞模型研究藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制。
• 疾病建模：模擬神經(jīng)發(fā)育疾?。ㄈ缱蚤]癥），探索病理機制。

神經(jīng)干細(xì)胞的可塑性特征

神經(jīng)前體細(xì)胞（NPCs）憑借其固有的干細(xì)胞特性，展現(xiàn)出多種可塑性特征。我們已提及它們的雙重分裂能力（對稱與非對稱分裂）、在微環(huán)境中長期靜息后激活/增殖分化的能力、區(qū)域差異性，以及感知環(huán)境和促進神經(jīng)生化變化的能力。大腦本質(zhì)上是一個“不可再生器官”，腦細(xì)胞隨年齡增長逐漸死亡，但神經(jīng)干細(xì)胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）提供了根據(jù)內(nèi)在需求和環(huán)境變化進行結(jié)構(gòu)與功能重組的能力。盡管存在增殖與分化現(xiàn)象，內(nèi)源性成年神經(jīng)干細(xì)胞是否真正具備長期自我更新能力仍存爭議。

神經(jīng)干細(xì)胞可塑性的核心特征

增殖與分化動態(tài)平衡

• 雙重分裂模式（對稱/非對稱），微環(huán)境依賴性激活。
• 成年腦內(nèi)NSCs數(shù)量有限，再生能力隨年齡下降。

譜系分化爭議

• 體外三系分化潛能，體內(nèi)譜系限制顯著（神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞傾向）。
• 微環(huán)境信號（如Notch、Wnt）與表觀遺傳調(diào)控共同決定分化命運。

病理修復(fù)潛力與局限

• 卒中后神經(jīng)再生效率極低（僅0.2%神經(jīng)元替代），需聯(lián)合干預(yù)策略。
• SVZ對退行性病變更敏感，但增殖反應(yīng)強于SGZ（人類特異性）。

突觸重塑與治療策略

• 神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF、NT-3）介導(dǎo)突觸可塑性，但病理條件下效果不足。
• 工程化干細(xì)胞（如過表達NT-3）或支架材料可增強移植療效。

年齡依賴性衰退：神經(jīng)再生能力在圍產(chǎn)期最強，成年后顯著降低，提示干預(yù)需盡早。

工程化改造干細(xì)胞可提升療效。例如，過表達NT-3可優(yōu)化移植微環(huán)境，促進NSCs存活與分化。表觀遺傳調(diào)控在NPCs響應(yīng)環(huán)境信號中起核心作用，且依賴其發(fā)育階段。此外，NPCs與支架材料的交互能力（如脊髓損傷治療中）進一步拓展了其可塑性應(yīng)用。

神經(jīng)干細(xì)胞的可塑性治療疾病的機制與應(yīng)用

利用其可塑性，NPC 已被提議用于（i）神經(jīng)毒性測試、（ii）治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的細(xì)胞療法、（iii）神經(jīng)組織工程和修復(fù)、（iv）藥物靶點驗證和測試，以及（v）個性化醫(yī)療。

NPC 無疑在 CNS 組織修復(fù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其固有的可塑性使其通過兩種作用模式 (MoA)L 細(xì)胞替代和旁觀者效應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有治療潛力。

神經(jīng)干細(xì)胞的可塑性治療疾病的機制

細(xì)胞替代的潛力：至于細(xì)胞替換，NPC原則上是一種適合治療神經(jīng)退行性和細(xì)胞丟失普遍存在的疾病的策略，這不僅是因為它們介導(dǎo)細(xì)胞替換，還因為它們可以重建和/或支持病理過程中丟失的神經(jīng)膠質(zhì)功能連接。這種方法幾十年前就已進行過測試，例如將胎兒NSC移植到帕金森病患者體內(nèi)，以及最近將hiPSC衍生的皮質(zhì)前體移植到阿爾茨海默病小鼠模型中。

除了這一證據(jù)之外，NPC可能通過直接細(xì)胞替換的替代機制保護CNS，這意味著NPC與駐留神經(jīng)細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用。事實上，移植的NPC更可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)或神經(jīng)保護功能，通過旁分泌和內(nèi)分泌機制（旁觀者效應(yīng)）調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥血源細(xì)胞的病理過程反應(yīng)。

旁分泌效應(yīng)的核心作用：NPCs通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子（如BDNF、GDNF）和免疫調(diào)節(jié)分子，間接促進內(nèi)源性修復(fù)。這一機制在炎癥相關(guān)疾?。ㄈ?MS、中風(fēng)）中尤為重要，可減少瘢痕形成并增強宿主細(xì)胞存活。基于 “分泌組” 的無細(xì)胞療法雖具潛力，但需明確環(huán)境信號對分泌因子的調(diào)控機制，目前原位移植仍為更優(yōu)選擇。

免疫調(diào)節(jié)功能的治療價值：NPCs具有免疫抑制特性，可抑制T細(xì)胞增殖和樹突狀細(xì)胞活化，緩解EAE等炎癥模型的癥狀。其趨化性使其靶向炎癥部位，通過與宿主免疫細(xì)胞互作發(fā)揮作用。然而，移植時機和途徑需精準(zhǔn)控制，以避免免疫排斥并最大化療效。早期移植可利用損傷后組織修復(fù)的窗口期，增強治療效果。

下面詳細(xì)介紹了NPC細(xì)胞替換和一些疾病的旁觀者效應(yīng)的例子。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療缺血性中風(fēng)

干細(xì)胞移植是利用各種來源的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療中風(fēng)的一種有價值的治療策略。人類ESC衍生的NPC在腦缺血后被植入嚙齒動物體內(nèi)，并且表現(xiàn)出神經(jīng)分化和功能恢復(fù)改善。此外，移植和植入的NSC可以：

• 減少移植物附近的細(xì)胞死亡和炎癥并促進血管生成；
• 促進嚙齒動物、靈長類動物和人類腦室下和海馬亞顆粒區(qū)內(nèi)源性NSC的增殖和神經(jīng)元分化；
• 在受損腦內(nèi)移植后仍存活并分化為成熟神經(jīng)元，整合到宿主神經(jīng)回路中，以促進中風(fēng)后形態(tài)和電生理恢復(fù)，盡管要晚幾個月。

外源性NPC臨床應(yīng)用的一個關(guān)鍵方面是給藥途徑，可以是：

• 腦實質(zhì)內(nèi)，即將細(xì)胞懸浮液直接注射到靠近損傷部位；這種方法使移植患者的運動和認(rèn)知能力得到改善；
• 血管內(nèi)，這種方法在有限數(shù)量的試驗中使用，因為它更適合間充質(zhì)干細(xì)胞。雖然可以注射更多的細(xì)胞，但不幸的是，大多數(shù)細(xì)胞不會遷移到大腦。

由于在臨床前卒中模型中，NSC移植能夠促進內(nèi)源性NSC的增殖和內(nèi)源性神經(jīng)母細(xì)胞向受損腦區(qū)遷移，并在那里分化為成熟的神經(jīng)元，因此，激活內(nèi)源性NPC來重塑缺血性損傷后的神經(jīng)組織也被視為一種治療策略，因為它不需要移植外源性細(xì)胞，可以避免引入外源性病原體以及增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視、炎癥反應(yīng)和組織排斥的附帶風(fēng)險，也可以避免政治和倫理問題。從這個角度來看，使用表皮生長因子 (EGF) 和成纖維細(xì)胞生長因子 (FGF) 等生長因子治療卒中可促進內(nèi)源性NPC的募集和海馬回路的再生，從而恢復(fù)缺血后的突觸功能。

由于大多數(shù)中風(fēng)患者年齡較大，因此在人類中風(fēng)中使用來自iPSC的NSC的方案實施起來有些復(fù)雜，因此很難有效地從老年受試者中生成可用于進行自體移植的iPSC。此外，盡管它們在某些中風(fēng)模型中顯示出療效，但來自老年患者的iPSC 是否有利于中風(fēng)后功能恢復(fù)仍存在疑問。

2016年，一項針對中風(fēng)患者的I期研究已經(jīng)開展，該研究使用源自轉(zhuǎn)基因人類胎兒神經(jīng)上皮的CTX0E03或ReN001細(xì)胞系 (ReNeuron)。c-mycERT AM 技術(shù)用于驅(qū)動他莫昔芬 (4-OHT)（在培養(yǎng)條件下）下雌激素受體的表達，以控制細(xì)胞增殖。細(xì)胞分裂確實被阻止，通過從培養(yǎng)基中去除他莫昔芬和生長因子，誘導(dǎo)細(xì)胞分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)譜系。

共招募了11名男性；他們未接受任何免疫抑制治療，并接受了2年的隨訪。雖然沒有記錄到免疫學(xué)或嚴(yán)重不良反應(yīng)，但觀察到不同運動量表的適度改善[NIHSS、Barthel指數(shù)、手臂和腿部的Ashworth痙攣量表以及生活質(zhì)量和健康狀況問卷、EuroQoL五維度 (EQ-5D)]。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷 (SCI)

盡管病理學(xué)很復(fù)雜，但NPC也得到了深入研究，并被提議作為治療創(chuàng)傷性脊髓損傷的一種策略。

NPC有可能重新填充嚴(yán)重受傷的脊髓，但它們的存活和重建神經(jīng)組織和神經(jīng)連接的能力仍然受到實質(zhì)損失和高毒性環(huán)境的限制。此外，原發(fā)性病變部位的中心會迅速壞死，因此NPC可能需要細(xì)胞外骨架來支持存活和引導(dǎo)組織重組。生物材料代表了對細(xì)胞的合適支持，取代了細(xì)胞外基質(zhì)以利于細(xì)胞存活、分化、血管重建以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在組織中的重新定植。

此外，可以生產(chǎn)的復(fù)雜仿生材料可以引導(dǎo)軸突生長，恢復(fù)長距離連接。這一創(chuàng)新領(lǐng)域肯定需要更多的臨床前研究。再生化合物、生物材料和組織以及細(xì)胞移植已用于SCI，以增強神經(jīng)突生長和促進組織再生。事實上，已經(jīng)對由可生物降解共聚物制成的三維高孔隙度“支架”進行了測試，并將其與NPC一起植入病變部位，以促進供體細(xì)胞存活、遷移、分化、功能性結(jié)構(gòu)修復(fù)和神經(jīng)回路激活。

最近有報道稱，NPC介導(dǎo)的功能恢復(fù)可能依賴于少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。盡管NPC已在SCI臨床前模型中進行了相當(dāng)廣泛的測試，但患者的病情改善仍然有限。

2014年，啟動了一項臨床試驗，以評估直接重編程自體 NSC (drNSC) 在亞急性和慢性SCI患者中的安全性和潛力（俄羅斯聯(lián)邦醫(yī)學(xué)和生物局聯(lián)邦研究臨床中心，NCT02326662）。使用獲得專利的重編程無異種混合物，從患者的骨髓細(xì)胞 (BMC) 生成直接重編程NSC。植入再生基質(zhì) (RMx) 后，將移植物直接注射到病變附近的脊髓白質(zhì)和灰質(zhì)中。

雖然該研究提供的樣本量極其有限（n=5），但經(jīng)過6-9個月的隨訪，沒有出現(xiàn)與干預(yù)相關(guān)的并發(fā)癥或副作用，并且所有患者的神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)均有所改善。

2019年，日本Okano團隊開始了一項使用同種異體iPSC衍生的NPC的人體臨床研究。

因為自體移植在成本、質(zhì)量測試、安全問題和時間方面與自體移植不相容。

總體而言，臨床試驗表明 SCI 患者的情況有所改善。更重要的是，這些試驗沒有顯示出重大的安全問題，然而，巴爾格里斯特大學(xué)醫(yī)院進行的臨床試驗表明，停止免疫抑制后可能會出現(xiàn)并發(fā)癥。

因為自體移植在成本、質(zhì)量測試、安全問題和時間方面與自體移植不相容。出于這些原因，自體iPSC衍生的NSC是修復(fù)受損脊髓最有希望的細(xì)胞來源。

總結(jié)：NSC是一種很有前途的SCI修復(fù)治療方法。NSC可以分化和替換丟失的神經(jīng)組織，并分泌可以保護或再生組織的神經(jīng)營養(yǎng)因子。

神經(jīng)干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病

NSC可以通過三種不同的途徑輸送：靜脈內(nèi)、腦實質(zhì)內(nèi)或通過腰椎穿刺注射到腦室內(nèi)。臨床前數(shù)據(jù)表明，通過腦實質(zhì)內(nèi)輸送，NSC會在組織特異性疾病因素的驅(qū)動下沿胼胝體遷移和擴散。

通過靜脈注射，NPC穿過發(fā)炎的血腦屏障，到達多發(fā)性硬化癥 (EAE) 動物模型中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘區(qū)域并引發(fā)治療作用，盡管NPC也可以在全身范圍內(nèi)發(fā)揮其旁觀者免疫調(diào)節(jié)作用。NPC能夠遷移并利用其旁觀者效應(yīng)，是多發(fā)性硬化癥等多灶性原發(fā)性炎癥疾病的有效治療工具。

目前，MS背景下的臨床前結(jié)果已經(jīng)轉(zhuǎn)化為臨床，使用胎兒 NPC (?NCT03269071?) 對原發(fā)性進展型MS患者進行治療。 fNPC目前也被用作其他神經(jīng)退行性疾病的治療選擇，并且針對帕金森病、ALS、腫瘤和各種??兒科疾病（未報道）等神經(jīng)退行性疾病的多項臨床試驗正在進行中。

表1總結(jié)了clinicaltrials.gov上使用關(guān)鍵詞“神經(jīng)干細(xì)胞”和“神經(jīng)祖細(xì)胞”選定的正在進行的非兒科臨床試驗。clinicaltrial.gov上已注冊了約30項關(guān)于NSC移植的報告臨床試驗。

疾病	標(biāo)題	試驗階段	患者數(shù)?	年齡	隨訪（月）	細(xì)胞類型	給藥部位和方式	贊助	NCT 編號	地位
年齡相關(guān)性黃斑變性	人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞（HuCNS-SC）在老年性黃斑變性（AMD）中的研究	第 1 階段 第 2 階段	15	>50	12	人類神經(jīng)干細(xì)胞	視網(wǎng)膜下腔（注射）	干細(xì)胞公司	NCT01632527	完全的
肌萎縮側(cè)索硬化癥	肌萎縮側(cè)索硬化癥 (hNSCALS) 的人類神經(jīng)干細(xì)胞移植	第 1 階段	18	20–75	三十六	人類胎兒神經(jīng)干細(xì)胞	腰椎（手術(shù)裝置）	Azienda Ospedaliera Santa Maria, 特爾尼, 意大利	NCT01640067	完全的
肌萎縮側(cè)索硬化癥	CNS10-NPC-GDNF 用于治療 ALS	第 1 階段	18	>18	12	人類神經(jīng)干細(xì)胞	腰椎（立體定向裝置）	西達斯西奈醫(yī)療中心	NCT02943850	活躍，不招募
肌萎縮側(cè)索硬化癥	人類脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的劑量遞增和安全性研究	第 2 階段	18	>18	24	人類神經(jīng)干細(xì)胞	脊髓（注射）	Neuralstem 公司	NCT01730716	未知狀態(tài)
肌萎縮側(cè)索硬化癥	人類脊髓源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)	第 1 階段	18	>18	四十八	人類神經(jīng)干細(xì)胞	腰椎（手術(shù)植入）	Neuralstem 公司	NCT01348451	未知狀態(tài)
腦腫瘤	基因改造神經(jīng)干細(xì)胞、氟胞嘧啶和亞葉酸鈣治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者	第 1 階段	18	>18	always	人類神經(jīng)干細(xì)胞	顱內(nèi)	希望之城醫(yī)療中心	NCT02015819	活躍，不招募
腦腫瘤	口服 5-氟胞嘧啶和表達大腸桿菌胞嘧啶脫氨酶的轉(zhuǎn)基因神經(jīng)干細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤的可行性試點研究	第 1 階段	15	>13	always	人類神經(jīng)干細(xì)胞	減瘤開顱手術(shù)	希望之城醫(yī)療中心	NCT01172964	完全的
腦腫瘤	基于神經(jīng)干細(xì)胞的病毒治療新診斷惡性膠質(zhì)瘤	第 1 階段	三十六	>18	不適用	誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞	顱內(nèi)	西北大學(xué)	NCT03072134	招聘
腦腫瘤	表達羧酸酯酶的同種異體神經(jīng)干細(xì)胞和鹽酸伊立替康治療復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)瘤患者	第 1 階段	53	18–69	180	人類神經(jīng)干細(xì)胞	顱內(nèi)	希望之城醫(yī)療中心	NCT02192359	招聘
缺血性中風(fēng)	干細(xì)胞治療中風(fēng) II 期療效的試點研究 (PISCES-II)	第 2 階段	23	>40	12	人類神經(jīng)干細(xì)胞	腦內(nèi)	瑞諾隆有限公司	NCT02117635	完全的
缺血性中風(fēng)	腦內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)	第 1 階段	18	30–65	24	人類神經(jīng)干細(xì)胞	顱內(nèi)注射	蘇州諾瑞干細(xì)胞生物制藥有限公司	NCT03296618	活躍，不招募
缺血性中風(fēng)	缺血性中風(fēng)的神經(jīng)干細(xì)胞研究（PISCES III）	第 2 階段	110	35–75	12	人類神經(jīng)干細(xì)胞	立體定向注射	瑞諾隆有限公司	NCT03629275	招聘
缺血性中風(fēng)	iNSC干預(yù)腦出血性卒中的臨床研究	第一階段早期	12	30–65	12	誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞	腦內(nèi)移植	艾萊夫醫(yī)療科技有限公司	NCT03725865	尚未招募
帕金森病	評估人類神經(jīng)干細(xì)胞對帕金森病患者 (hNSCPD) 的安全性和有效性的研究	第 2 階段 第 3 階段	12	35–70	6	人類胎兒干細(xì)胞	鼻腔注射	蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院	NCT03128450	未知狀態(tài)
帕金森病	評估帕金森病患者神經(jīng)干細(xì)胞安全性的研究	第 1 階段	12	30–70	12	誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞	腦內(nèi)注射至紋狀體和黑質(zhì)	細(xì)胞治療公司	NCT02452723	活躍，不招募
帕金森病	自體神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的研究	第一階段早期	10	18–60	12	誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞	不適用	艾萊夫醫(yī)療科技有限公司	NCT03815071	尚未招募
帕金森病	神經(jīng)干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元移植治療帕金森病	第 1 階段 第 2 階段	12	35–85	6	人類神經(jīng)干細(xì)胞	基底神經(jīng)節(jié)	神經(jīng)世代	NCT03309514	尚未招募
帕金森病	人類胚胎干細(xì)胞來源的神經(jīng)前體細(xì)胞治療帕金森病的安全性和有效性研究	第 1 階段 第 2 階段	50	50–80	12	人類胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞	紋狀體內(nèi)注射	中國科學(xué)院	NCT03119636	招聘
佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD)	對先天性佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD) 患者進行人類干細(xì)胞移植的長期隨訪研究	第 1 階段	4	兒童、成人、老年人	4	人類神經(jīng)干細(xì)胞	腦	干細(xì)胞公司	NCT01391637	完全的
外周動脈疾病	CTX 細(xì)胞對下肢缺血患者的安全性試驗	第 1 階段	5	>50	12	人類神經(jīng)干細(xì)胞	腓腸肌	瑞諾隆有限公司	NCT01916369	完全的
進行性多發(fā)性硬化癥	多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)干細(xì)胞移植 (STEMS)	第 1 階段	12	18–55	24	人類胎兒神經(jīng)干細(xì)胞	鞘內(nèi)	IRCCS 圣拉斐爾	NCT03269071	受邀報名
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脊髓損傷	NeuroRegen 支架與干細(xì)胞結(jié)合修復(fù)慢性脊髓損傷	第 1 階段 第 2 階段	三十	18–65	24	人類神經(jīng)干細(xì)胞	脊髓（注射）	中國科學(xué)院	NCT02688049	受邀報名
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NSC的治療可塑性已在神經(jīng)組織工程和修復(fù)的特定背景下得到利用。生成自體NPC的安全技術(shù)（iPSC技術(shù)和體細(xì)胞直接重編程）的開發(fā)為再生領(lǐng)域開辟了新的治療機會。特別是，直接重編程的神經(jīng)前體細(xì)胞 (drNPC) 不具有免疫原性，與誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞相比，具有穩(wěn)定的基因組和最小的惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險，同時表現(xiàn)出自我更新和多能性。

為了提高NSC和類似物的治療潛力，一項對70多項臨床前研究的薈萃分析顯示，將細(xì)胞與工程化微型支架聯(lián)合治療可改善脊髓運動功能，且組織工程化結(jié)構(gòu)的移植效果優(yōu)于單獨使用懸浮細(xì)胞。

同樣，最近也有人測試了一種“液體基質(zhì)”策略，該策略基于富血小板血漿 (PRP) 衍生的水凝膠，該凝膠置于固體各向異性復(fù)合支架上，該支架使用蜘蛛拖絲蛋白的重組類似物混合物制備，可顯著刺激增殖和神經(jīng)元分化。此外，自組裝肽 (SAP) 已被用于生成水凝膠，以支持人類NSC在體外、3D環(huán)境下分化為神經(jīng)元，并測試其在大鼠脊髓損傷中的神經(jīng)再生潛力。此外，石墨烯復(fù)合材料已得到優(yōu)化，可促進人類NSC分化并提高導(dǎo)電性和電活性，這是一種用于周圍神經(jīng)恢復(fù)的有用策略。

最后，NSC的治療可塑性也可用于藥物靶標(biāo)驗證和測試。事實上，原代細(xì)胞具有最佳的生理相關(guān)性，但它們的可用性、擴增和可重復(fù)性有限，對于某些疾病，它們根本無法獲得。相比之下，干細(xì)胞可以長時間繁殖，可以冷凍保存，并且可以在體外分化成特定譜系以模擬特定疾病。

神經(jīng)干細(xì)胞領(lǐng)域的技術(shù)進步充分發(fā)揮其治療可塑性

干細(xì)胞和分子生物學(xué)領(lǐng)域的最新技術(shù)進步有助于增強其治療效果。例如，最近提出了通過過度表達編碼具有旁觀者潛力的蛋白質(zhì)的關(guān)鍵基因進行基因治療（基因治療）。該策略已應(yīng)用于外源性NSC，以獲得NGF和BDNF等重要生長因子。事實上，表達NGF的成人人類嗅球神經(jīng)干/祖細(xì)胞增加了其增殖和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化潛力，而表達BDNF的ESC衍生NPC表現(xiàn)出增強的神經(jīng)元和紋狀體體內(nèi)分化，并被證明對亨廷頓氏病有用。

同樣，表達BDNF的PSA-NCAM神經(jīng)祖細(xì)胞的移植對小鼠脊髓損傷模型具有治療作用，而表達 BDNF 的胚胎大鼠 NSC 刺激了突觸蛋白表達并促進了大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中的功能恢復(fù)。值得注意的是，腫瘤形成完全不存在。過表達 GDNF 反而對中風(fēng)有效。該策略不僅應(yīng)用于生長因子，還應(yīng)用于轉(zhuǎn)錄因子，例如Nurr1，它是多巴胺能神經(jīng)元胚胎分化的關(guān)鍵基因。

同樣，重組腺相關(guān)病毒rAAVr3.45-IL10感染的人類NSC（HFT13）已被移植，以評估其在缺血性損傷中的潛力。過表達的IL10具有免疫調(diào)節(jié)作用，并加速神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)和腦梗塞體積的減少。

使用CRISPR/Cas9基因組編輯的工程策略正在應(yīng)用于NSC，以將目的基因精確插入人類和小鼠AAVS1和Rosa26的安全港基因座中，對神經(jīng)發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子基因進行雙等位基因敲除，以及敲入標(biāo)簽和熒光報告基因。

最近，使用Cas9對多個基因座進行基因靶向，對多種神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（包括溶酶體貯積癥）顯示出巨大希望?；蚪M編輯領(lǐng)域正在開發(fā)更復(fù)雜的技術(shù)進步。利用CRISPR/Cas9對具有確定治療潛力并具有時空控制的基因進行研究，可能進一步利用 NPC 的治療可塑性（圖1）。

將NPC移植到合適的臨床前神經(jīng)退行性炎癥和脫髓鞘疾病模型（中風(fēng)、佩利扎烏斯-梅茨巴赫病 (PMD) 或多發(fā)性硬化癥）中，從病理組織中回收細(xì)胞，然后進行測序，可以識別發(fā)揮治療作用的關(guān)鍵分子。此外，可以對NPC進行工程改造，以增強治療靶點的臨時表達并挽救大腦健康的表型。

利用神經(jīng)干細(xì)胞的可塑性治療的利與弊

1. 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療可塑性的核心優(yōu)勢

神經(jīng)可塑性的調(diào)控為對抗神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森?。┘靶迯?fù)腦損傷提供了革命性策略。通過干預(yù)腦室下區(qū)（SVZ）與紋狀體的生化交互，可調(diào)節(jié)與神經(jīng)退行相關(guān)的異常行為（如強迫癥）。例如，海馬齒狀回（DG）的神經(jīng)發(fā)生障礙與抑郁癥相關(guān)，而抗抑郁藥通過促進新生神經(jīng)元生成起效。此外，成年后仍可通過重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（“用進廢退”原則）延緩衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退，為終身學(xué)習(xí)與腦功能維持開辟新路徑。

2. 神經(jīng)干細(xì)胞移植治療可塑性的劣勢

2. 過度可塑性的潛在風(fēng)險

盡管可塑性是修復(fù)基礎(chǔ)，但腦功能需平衡穩(wěn)定與動態(tài)變化。過度干預(yù)可能導(dǎo)致病理后果：

• 因子過量危害：抗炎因子TGFβ2的持續(xù)高表達可能誘發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；
• 功能紊亂：極端可塑性（如學(xué)者綜合征的超強記憶）與自閉癥譜系行為異常相關(guān)，提示失控的可塑性可能引發(fā)神經(jīng)環(huán)路混亂；
• 精準(zhǔn)調(diào)控需求：需開發(fā)環(huán)境信號響應(yīng)的分子工具，實現(xiàn)時空與劑量可控的干預(yù)。

3. 內(nèi)源性NSCs的臨床應(yīng)用瓶頸

成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）存在顯著局限：

• 數(shù)量與增殖受限：僅分布于特定區(qū)域（如SVZ、SGZ），增殖能力隨年齡下降；
• 體外擴增難題：貼壁培養(yǎng)雖可維持干性標(biāo)志物（Nestin、Sox2），但神經(jīng)球異質(zhì)性強，且懸浮培養(yǎng)易導(dǎo)致功能異常；
• 安全性悖論：有限的增殖能力雖降低致瘤風(fēng)險，但也制約大規(guī)模治療應(yīng)用。

盡管如此，與其他類型的干細(xì)胞相比，NSC仍然是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最佳解決方案，因為不僅可以通過間接的旁分泌作用促進恢復(fù)，還可以通過直接的神經(jīng)細(xì)胞替換來促進恢復(fù)，而其他發(fā)育來源的干細(xì)胞來源則不支持這種功能，導(dǎo)致后者無法在CNS中正確分化（圖2）。

NSC既來源于生理環(huán)境，也來源于體外操作。它們的治療潛力可以通過不同的策略加以利用，如圖所示。

結(jié)論

神經(jīng)干細(xì)胞及其潛力的發(fā)現(xiàn)使功能性細(xì)胞替代領(lǐng)域重新煥發(fā)活力，由于大多數(shù) NSC 移植研究未顯示腫瘤形成，因此與腫瘤形成風(fēng)險相關(guān)的擔(dān)憂得到了緩解。NSC是一種很有前途的神經(jīng)退行性疾病治療方法。它們可以分化和替換丟失的神經(jīng)組織，并分泌可以保護或再生的神經(jīng)營養(yǎng)因子。

盡管如此，仍需要進一步研究以量化劑量和給藥時間，并確定最有前途的細(xì)胞 NSC 來源，同時考慮聯(lián)合療法以使 NSC/NPC接近藥理處方。

參考資料：Ottoboni L, von Wunster B, Martino G. Therapeutic Plasticity of Neural Stem Cells. Front Neurol. 2020 Mar 20;11:148. doi: 10.3389/fneur.2020.00148. PMID: 32265815; PMCID: PMC7100551.

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