導(dǎo)語：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，當(dāng)您的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊自己身體的組織時(shí)，就會發(fā)生類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供新的修復(fù)策略。再生醫(yī)學(xué)和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC）療法的使用最近成為潛在的選擇。
什么是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性全身性自身免疫性疾病，主要影響關(guān)節(jié)，但也可能累及其他器官。其病因尚不完全明確，但與遺傳、環(huán)境和感染等因素密切相關(guān)。該病的發(fā)病高峰年齡在30-50歲之間，女性發(fā)病率高于男性。
隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，利用干細(xì)胞的自我更新和分化潛能，為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供新的修復(fù)策略。間充質(zhì)干細(xì)胞療法的使用最近成為潛在的選擇。
本文主要盤點(diǎn)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，從而評估干細(xì)胞移植作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的潛在治療方法的安全性和有效性。
四項(xiàng)研究677例患者證實(shí)：干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎安全有效！
臨床研究一：《臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：Ia 期臨床試驗(yàn) 》
2018年8月首爾大學(xué)醫(yī)院的研究人員在國際期刊《Stem Cell Translational Medicine》上發(fā)布了一篇關(guān)于《臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞靜脈輸注治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：Ia 期臨床試驗(yàn)?》的研究結(jié)果。
有效性評估
在11名接受篩選的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，有9人入選。參與者主要是女性 (78%)，平均年齡為 57.4 歲。針對已確診類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行的 Ia 期 臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞輸注試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)短期安全問題。
在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞長達(dá)4周，所有群集中均未出現(xiàn)不祥的安全信號。
在輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞期間生命體征穩(wěn)定，未觀察到有臨床意義的心電圖變化。5 × 10 7個細(xì)胞組中僅有一名患者在輸注后60分鐘出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，但確定這與輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞無關(guān)。
血液學(xué)特征中未發(fā)現(xiàn)重大異常，肝腎功能等血清化學(xué)特征未觀察到異常。4 周時(shí)血清尿酸水平略有升高，但變化較小，未發(fā)生相關(guān)不良事件。未報(bào)告嚴(yán)重不良事件或劑量限制性毒性 (DLT)。
安全性性評估
這項(xiàng) Ia 期研究表明，單次靜脈輸注臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者具有良好的安全性。在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
臨床案例二：《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項(xiàng)前瞻性 I/II 期研究》
2019年，中國人民解放軍空軍第986醫(yī)院在國際期刊《Drug development treatment》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效和安全性：一項(xiàng)前瞻性 I/II 期研究》的研究結(jié)果。
研究招募64名年齡為18~64歲的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，通過血清學(xué)標(biāo)志物檢測評估安全性，通過28關(guān)節(jié)疾病活動評分（DAS28）和健康評估問卷（HAQ）評估療效。
有效性評估
圖1：圖中患者，68歲，男性，1998年確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，2010年首次入院。
（圖1A）表現(xiàn)為雙手不能伸直。
（圖1B）治療3年后，停用抗風(fēng)濕藥物5年，雙手伸展自如，關(guān)節(jié)周圍風(fēng)濕結(jié)節(jié)逐漸變軟、消退。
圖2：圖中患者，33歲，女性，病程4年
( 圖2A )咬牙困難，腫脹疼痛，晨僵；
( 圖2B )經(jīng)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞細(xì)胞治療1周后，癥狀明顯改善。
安全性評估
我們觀察了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受期待間充質(zhì)干細(xì)胞治療后長達(dá)8個月的情況，發(fā)現(xiàn)在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸注期間或之后均未出現(xiàn)任何急性嚴(yán)重副作用，只有少數(shù)患者（4％）在輸注過程中出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，如流感等癥狀，這些癥狀在數(shù)小時(shí)內(nèi)消失，無需任何治療。
在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
臨床案例三：《基于間充質(zhì)干細(xì)胞的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療》
2021年10月，納扎爾巴耶夫大學(xué)在國際期刊《International Journal of Molecular Sciences》上發(fā)布了一篇《基于間充質(zhì)干細(xì)胞的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療》的研究結(jié)果。
招募了276名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，以評估不同劑量同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞的療效。
有效性評估
使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)
| 臨床試驗(yàn)標(biāo)識符 | 研究設(shè)計(jì) | 細(xì)胞來源 | 患者人數(shù) | 給藥途徑和劑量 | 隨訪時(shí)間（月） | 治療前或?qū)φ战M的臨床狀況 | 治療后臨床狀況 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT01663116 | 隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增 Ib/IIa 期 | 同種異體 AT MSCs | 53 | 1、2或 4 × 10 6細(xì)胞/kg 體重，每周三次靜脈注射 | 6 | 1 個月后DAS28-ESR ↑、CRP ↑、 ACR20 反應(yīng)（29%）和 3 個月后（0%） | DAS28-ESR ↓、CRP ↓、 1 個月后 ACR20 反應(yīng)（20–45%）和 3 個月后 ACR20 反應(yīng)（15–25%） |
| NCT03333681 | 第一階段 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 9 | 1至2×106細(xì)胞/kg體重，單次靜脈注射 | 12 | DAS28-ESR ↑、VAS ↑、ESR ↑、CRP ↑、RF ↑、抗-CCP↑ | DAS28-ESR↓、VAS↓、ESR↓、CRP↓(NS)、RF↓、抗 CCP↓ (NS) |
| NCT01873625 | 隨機(jī)、三盲、單中心、安慰劑對照 I/II 期 | 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 30 | 4.2 × 10 7個細(xì)胞/患者，單次 IA 注射 | 12 | DAS28 ↑、VAS ↑、WOMAC ↑、ESR ↑、CRP ↑、疼痛 FWD ↓、WD ↓、凝固時(shí)間↓、站立時(shí)間↓ | DAS28 ↓（NS）、VAS ↓、WOMAC ↓、ESR ↓（NS）、CRP ↓（NS）、疼痛 FWD ↑、WD ↑、凝固時(shí)間 ↑、站立時(shí)間 ↑ |
| NCT01547091 | 前瞻性 I/II 期 | 同種異體 UC MSCs | 172 | 4 × 10 7個細(xì)胞/患者，單次靜脈注射 | 36 | DAS28 ↑、HAQ ↑、CRP ↑、ESR ↑、RF ↑、抗CCP ↑、TNF-α ↑、IL-6 ↑ | DAS28↓、HAQ↓、CRP↓、ESR↓、RF↓、抗 CCP↑、TNF-α↓、IL-6↓ |
| NCT02221258 | Ia 期，開放標(biāo)簽，劑量遞增 | 同種異體臍帶血干細(xì)胞 | 9 | 2.5 × 10 7、5 × 10 7或 1 × 10 8細(xì)胞/患者，單次靜脈注射 | 1 | DAS28 ↑、VAS ↑、HAQ↑、CRP↑、IL-1β↑、IL-6↑、IL-8↑、TNF-α↑ | DAS28↓、VAS↓、HAQ↓、CRP↓、IL-1β↓、IL-6↓、IL-8↓、TNF-α↓ |
研究顯示，與安慰劑組患者相比，根據(jù)韓國西安大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù) (WOMAC)、視覺模擬量表 (VAS)、凝固時(shí)間和長達(dá) 12 個月的無痛步行距離，接受膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的患者表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床效果。
基于這些數(shù)據(jù)，作者提出，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者來說，膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通常是安全的，并且耐受性良好。
安全性評估
在接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，15–25%的人在3個月后仍保持這種治療效果，但在安慰劑對照組中并非如此。結(jié)論是，間充質(zhì)干細(xì)胞的使用耐受性良好，且未表現(xiàn)出劑量依賴性毒性。
在后續(xù)隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
臨床研究四：《間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的安全性和有效性：臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析》
2023年7月，BioXscience 先進(jìn)療法和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究人員在《PLOS ONE》上發(fā)布了一篇《間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的安全性和有效性：臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析》的研究結(jié)果。
358例患者納入的研究
有效性評估
我們的系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析是第一項(xiàng)實(shí)質(zhì)性總結(jié)全身性間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的安全性的研究，這些間充質(zhì)干細(xì)胞是從臍帶 (UC)、脂肪組織 (AT) 和骨髓 (BM) 中分離出來的。
這項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)每個系統(tǒng)器官類別在間充質(zhì)干細(xì)胞給藥期間或之后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。
álvaro-Gracia等人沒有報(bào)告實(shí)驗(yàn)室值異?；蛳嚓P(guān)生命體征異常、惡性腫瘤或死亡。Yang等人的研究未發(fā)現(xiàn)常規(guī)血液檢查、肝腎功能分析、尿液分析或心電圖有顯著異常。
安全性評估
我們的研究結(jié)果表明，當(dāng)傳統(tǒng)的合成抗風(fēng)濕藥物 (cs-DMARDs) 治療失敗且生物DMARDs不可行時(shí)，可以考慮使用間充質(zhì)干細(xì)胞療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。總體而言，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中觀察到良好的安全性，并且沒有危及生命的事件。在后續(xù)的隨訪中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。
干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展
截止2024年9月4日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗(yàn)注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究項(xiàng)目有19項(xiàng)，已完成的有11項(xiàng)。
結(jié)論
臨床研究結(jié)果顯示干細(xì)胞治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有效且安全的，能夠促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)、促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與遷移、促進(jìn)突觸重塑、新血管形成，并整合到主要神經(jīng)回路中，從而恢復(fù)受損的神經(jīng)功能。
盡管干細(xì)胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險(xiǎn)，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應(yīng)。因此，患者在接受干細(xì)胞治療前需要進(jìn)行詳細(xì)的檢查和評估，并在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行治療。
隨著研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細(xì)胞治療能夠在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中發(fā)揮更大的作用。
參考資料：
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