運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 變性是肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS) 的主要特征，ALS 是一種具有進(jìn)行性病程的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。ALS 的診斷基本上是臨床診斷。最常見的癥狀包括逐漸的神經(jīng)功能惡化，這反映了肌肉功能的損傷和隨后的喪失。

最新的ALS沒有可以預(yù)防或治愈疾病的療法。現(xiàn)代治療策略包括以抗谷氨酸能、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡和抗炎分子為重點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)治療。干細(xì)胞應(yīng)用和基因治療為研究人員提供了發(fā)現(xiàn)新機(jī)制和治療藥物的有力工具，并為患者和家庭成員開辟了新的視角。

在這里，捷克查理大學(xué)第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系回顧了干細(xì)胞療法在漸凍癥臨床方面取得的進(jìn)展。捷克查理大學(xué)第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系概述了使用基于細(xì)胞的療法治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前和臨床研究的結(jié)果。特別關(guān)注成人間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞 (MSC) 應(yīng)用于ALS患者的神經(jīng)保護(hù)特性。

最后，捷克查理大學(xué)第二醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系概述了胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞領(lǐng)域的最新進(jìn)展，這些干細(xì)胞通常用于神經(jīng)變性過程中的建模和應(yīng)用，特別是在ALS中。

肌萎縮側(cè)索硬化的當(dāng)前治療和管理

考慮到ALS的遺傳和臨床形式多種多樣，每一次治療嘗試都可以被視為實(shí)驗(yàn)性的。然而，就目前而言，ALS 的標(biāo)準(zhǔn)療法包括抗谷氨酸能藥物利魯唑，然而，它不會(huì)改變疾病的自然病程。目前的臨床管理仍然極為有限，并且正在積極尋找新的治療方法。

肌萎縮側(cè)索硬化中的神經(jīng)保護(hù)策略

考慮到該疾病影響中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 不同水平的MN，神經(jīng)保護(hù)策略應(yīng)旨在恢復(fù)整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)中受影響的組織穩(wěn)態(tài)。許多嘗試都集中在抗谷氨酸能、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)分子，以及基因治療和干細(xì)胞應(yīng)用上。這些和其他分子在全身（靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)）、局部（鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、腦內(nèi)等）或聯(lián)合應(yīng)用后能夠到達(dá)MN，因?yàn)橐呀?jīng)表明ALS中的血腦屏障 (BBB) 也是妥協(xié)。

干細(xì)胞療法

隨著干細(xì)胞 (SC) 及其再生能力的發(fā)現(xiàn)，為基礎(chǔ)研究和再生醫(yī)學(xué)開辟了一條新途徑。通過使用 SC 術(shù)語，人們會(huì)期望處理具有多能或多能特性和無限自我更新能力的細(xì)胞。多能性意味著細(xì)胞能夠分化成生物體中源自所有三個(gè)胚層的任何成熟細(xì)胞類型。SC分類考慮起源組織，即細(xì)胞出現(xiàn)并可在生物體中分離的發(fā)育階段。目前的研究正在處理以下類型的SC：

(1) 胚胎 (ESC)，一種可以在體內(nèi)產(chǎn)生任何細(xì)胞的多能細(xì)胞；

(2) 胎兒(FSC)，一種可以產(chǎn)生某一胚層任何細(xì)胞的多能細(xì)胞；

(3) 在完全發(fā)育的生物體的不同組織中發(fā)現(xiàn)的體細(xì)胞（成體來源）、多能或寡能細(xì)胞；

4) 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS），類似于ESC，但在人工引入轉(zhuǎn)錄因子后由成熟的體細(xì)胞產(chǎn)生。

間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC)

間充質(zhì)干細(xì)胞是用于細(xì)胞療法（自體應(yīng)用）的有吸引力且被接受的目標(biāo)。MSC是寡能細(xì)胞，可以通過相對簡單的程序從骨髓 (BMSC)、臍帶 (UMSC)、脂肪組織 (AMSC)、沃頓氏膠和其他胎兒組織中分離出來。

MSC 的治療潛力非常廣泛，仍然隱藏著許多有待探索的未知特征。然而，人們普遍認(rèn)為，盡管 MSC 起源，但它們主要通過分泌到生長培養(yǎng)基或受體組織內(nèi)的生長因子 (GF) 發(fā)揮作用（旁分泌功能）。

上述特性使這些細(xì)胞成為神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)治療非常有吸引力的靶標(biāo)。越來越多的報(bào)告導(dǎo)致了臨床前試驗(yàn)。這些研究表明，在使用 ALS 嚙齒動(dòng)物模型通過各種途徑（主要是鞘內(nèi)，但也有靜脈內(nèi)、脊柱內(nèi)、肌肉內(nèi)或聯(lián)合）遞送后，MSC對運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和存活有積極影響。

胚胎和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞

干細(xì)胞研究的進(jìn)展展示了基于細(xì)胞的方法在治療目前無法治愈的疾病方面的巨大潛力，這為患者及其家人帶來了希望，尤其是在神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)外傷的情況下。因“發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以重新編程成為多能細(xì)胞”而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，突出了SC研究的重要性，尤其是iPS技術(shù)。

干細(xì)胞療法治療漸凍癥的臨床試驗(yàn)

我們從clinicaltrial.gov網(wǎng)站分析了支持的過去、當(dāng)前和未來的臨床試驗(yàn)，并將它們匯總到概覽表中（表的（表格1）。很明顯，1/2 期臨床試驗(yàn)的數(shù)量每年都在增加。

一項(xiàng)最新的前瞻性、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)已于2016年在捷克共和國布拉格完成。研究評估了自體多能MSC在確診為ALS的患者中的安全性和有效性 (?http://www.sukl.eu).?該試驗(yàn)涉及26名散發(fā)性ALS患者，他們接受單次鞘內(nèi)（通過腰椎穿刺）劑量的自體MSCs，通過腰椎穿刺進(jìn)入腦脊液。與之前的試驗(yàn)相比，這項(xiàng)研究包括了最大的ALS患者群體，治療前后的評估期更長，并且使用了相對小劑量的干細(xì)胞。

通過臨床、實(shí)驗(yàn)室和MR檢查評估了18個(gè)月的潛在不良反應(yīng)?；颊呤褂眉∥s側(cè)索硬化功能評定量表 (ALSFRS)、諾里斯脊髓和延髓量表（NSS和NSB）、用力肺活量 (FVC) 和無力量表 (WS) 進(jìn)行臨床評估。這項(xiàng)研究表明，30%的患者在應(yīng)用MSC后出現(xiàn)輕度/中度頭痛，這與實(shí)際應(yīng)用細(xì)胞無關(guān)。

在MR檢查中未觀察到可疑的嚴(yán)重不良反應(yīng)或新的腦脊髓病變。80%的患者在12個(gè)月內(nèi)將FVC值保持在60%以上。治療前功能量表顯著下降的14名患者（共26名）在應(yīng)用后3個(gè)月時(shí)其總功能評分下降顯著減少/穩(wěn)定，這在6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)不太明顯。

總結(jié)

干細(xì)胞治療漸凍癥具有自身獨(dú)特的潛在優(yōu)勢，從目前的臨床研究數(shù)據(jù)來看，具有一定的延緩病情的治療效果，依靠干細(xì)胞修復(fù)漸凍癥患者的神經(jīng)功能是安全和有效的，并顯示出特殊干預(yù)優(yōu)勢和臨床價(jià)值。干細(xì)胞療法將成為漸凍癥患者的克星，能提高患者生活質(zhì)量，為漸凍癥患者治療帶來新的希望，還漸凍癥患者一個(gè)健康美好的未來!

主要參考資料：Forostyak S, Sykova E. Neuroprotective Potential of Cell-Based Therapies in ALS: From Bench to Bedside. Front Neurosci. 2017 Oct 24;11:591. doi: 10.3389/fnins.2017.00591. PMID: 29114200; PMCID: PMC5660803.

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