由于神經(jīng)組織再生能力有限，中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 疾病的治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，導(dǎo)致許多患者長期殘疾。因此，開發(fā)新型治療策略刻不容緩。
干細(xì)胞療法憑借其多方面的特性，包括抗凋亡、抗炎、神經(jīng)源性和血管生成作用，在減輕腦損傷和恢復(fù)神經(jīng)連接方面展現(xiàn)出巨大潛力。近期研究還發(fā)現(xiàn)，外泌體（由干細(xì)胞分泌的、被脂質(zhì)雙層包裹的小囊泡）是干細(xì)胞療法療效的關(guān)鍵機(jī)制。由于外泌體比干細(xì)胞本身具有更高的穩(wěn)定性和更優(yōu)異的血腦屏障通透性，外泌體已成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前景的替代療法。
給藥方式的選擇成為關(guān)鍵挑戰(zhàn)：干細(xì)胞療法和外泌體療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用面臨的一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)是給藥方式。目前正在研究多種給藥途徑，包括腦內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)和動脈內(nèi)給藥。
腦內(nèi)注射雖能直達(dá)病灶但存在二次損傷風(fēng)險，靜脈移植創(chuàng)傷小卻因血腦屏障限制導(dǎo)致腦部有效劑量不足；而動脈內(nèi)移植憑借導(dǎo)管技術(shù)進(jìn)步實現(xiàn)突破——既能高效輸送足量治療物質(zhì)入腦，又顯著降低侵入性損傷，成為當(dāng)前最具前景的策略。不過，該領(lǐng)域研究仍處早期階段，需進(jìn)一步驗證其安全性與療效的優(yōu)化平衡。
動脈注射干細(xì)胞&外泌體治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病，打多少細(xì)胞合適？什么時候移植好？
近日，北海道大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院神經(jīng)外科在國際醫(yī)學(xué)期刊雜志《干細(xì)胞研究：推進(jìn)科學(xué)與醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇“動脈內(nèi)注射干細(xì)胞和外泌體治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病”的研究綜述[1]。
在本綜述中，我們總結(jié)了針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的干細(xì)胞及其外泌體的動脈內(nèi)給藥，重點關(guān)注基礎(chǔ)和臨床研究，以闡明其功效和作用機(jī)制，以及它們的局限性和未來應(yīng)用。
方法：在PubMed（ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed）上進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，以確定關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病動脈內(nèi)干細(xì)胞或外泌體給藥的研究文章。搜索使用的關(guān)鍵詞是“動脈內(nèi)”、“干細(xì)胞”、“外泌體或細(xì)胞外囊泡”和“腦”。搜索中包含的文章要求用英文撰寫，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，并且特別側(cè)重于干細(xì)胞和外泌體，而其他文章則被排除在外。
此外，我們還查看了初步搜索中選定的論文中引用的參考文獻(xiàn)。文章的選擇和數(shù)據(jù)收集由其中一位作者 (TH) 完成。收集的數(shù)據(jù)涵蓋各種疾病模型、細(xì)胞和外泌體來源、動物模型、劑量、治療持續(xù)時間和標(biāo)記方法。
干細(xì)胞及外泌體IA移植治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總體結(jié)果
共選定87篇符合本評論目標(biāo)的文章；共選取71篇利用干細(xì)胞進(jìn)行動脈內(nèi)治療的臨床前研究文章，4篇文章被選為使用外泌體進(jìn)行IA治療的臨床前研究，12篇文章被選為通過IA治療使用干細(xì)胞的臨床研究。
在所審查的71篇研究中，大多數(shù)（57篇，82%）側(cè)重于缺血性卒中。其余研究探討了創(chuàng)傷性腦損傷、膠質(zhì)瘤、腦出血、阿爾茨海默病、帕金森病以及與動脈內(nèi)（IA）移植相關(guān)的并發(fā)癥分析。這種分布是由于腦動脈阻塞是缺血性卒中的主要機(jī)制，因此通過相同的治療途徑同時治療腦部和血管是合理的。在本小節(jié)中，作者總結(jié)了與每種疾病相關(guān)的臨床前數(shù)據(jù)。
細(xì)胞治療7大中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前研究
缺血性中風(fēng)的定義、負(fù)擔(dān)與當(dāng)前治療局限：缺血性中風(fēng)由腦血管閉塞引起，導(dǎo)致腦組織缺氧缺糖，是全球致殘的主因、第三大死因（占死亡10.7%）和第四大DALY損失原因（占5.6%）。標(biāo)準(zhǔn)急性期治療（如4.5小時內(nèi)溶栓或取栓）旨在恢復(fù)血流、挽救缺血半暗帶，但即使血管成功再通，約50%患者仍遺留神經(jīng)功能缺損。因此，探索動脈內(nèi)移植干細(xì)胞或外泌體成為減輕后遺癥的新策略。
干細(xì)胞治療的細(xì)胞來源多樣性：干細(xì)胞來源是干細(xì)胞治療的關(guān)鍵因素（圖1）。在分析的57項研究中，51%使用人源細(xì)胞，49%使用動物同種異體細(xì)胞。人源細(xì)胞中，骨髓來源（BMSC/BMMNC）占主導(dǎo)（52%），其次為臍帶（22%）和羊膜（10%）間充質(zhì)干細(xì)胞等。
動物細(xì)胞中，40%為骨髓來源，40%為胎兒腦源性神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）/神經(jīng)嵴干細(xì)胞（后者獲取困難）。71%研究使用未修飾干細(xì)胞，其余則通過預(yù)處理、基因改造或純化以增強(qiáng)功效（表1），主要聚焦于：促進(jìn)神經(jīng)分化、改善細(xì)胞遷移/植入、或上調(diào)營養(yǎng)因子/抗炎作用，但修飾可能增加成本且臨床價值待定。
不同細(xì)胞來源特性的關(guān)鍵比較發(fā)現(xiàn)：研究比較了不同細(xì)胞特性：同位素標(biāo)記顯示，人源細(xì)胞在動物模型中比動物同種異體細(xì)胞清除更快（6小時內(nèi)放射性顯著下降），提示免疫排斥風(fēng)險，警示動物數(shù)據(jù)外推至人需謹(jǐn)慎。
不同細(xì)胞類型（如神經(jīng)嵴干細(xì)胞NCSCvsBMSC）表達(dá)獨(dú)特神經(jīng)營養(yǎng)因子譜（NCSC高表達(dá)BDNF、巢蛋白等，BMSC表達(dá)GDNF），暗示恢復(fù)機(jī)制差異并需明確最優(yōu)因子組合。此外，供體年齡顯著影響療效，年輕BMSC比年老者更能促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管生成。
核心問題：打多少細(xì)胞合適？
在缺血性中風(fēng)動物模型中，動脈內(nèi)注射干細(xì)胞治療時，多少細(xì)胞數(shù)量（劑量）是既安全又有效的？ 劑量過高可能導(dǎo)致血管阻塞，過低則可能效果不足。
從動物實驗里我們看到了啥：劑量亂得很，還有個“體重反常識”：不同研究用的劑量差別巨大（從少得可憐的0.4到嚇人的1333×10?個細(xì)胞/公斤都有）（圖2）。
有意思的是，體型越大的動物，每公斤體重打的細(xì)胞反而越少！ 比如：
- 小鼠：大概200×10?個細(xì)胞/公斤
- 大鼠：降到50×10?個細(xì)胞/公斤
- 狗：只要10×10?個細(xì)胞/公斤
為啥會這樣：很可能是因為很多實驗圖省事，不管動物大小，都打一個固定總數(shù)（比如100萬個細(xì)胞）。結(jié)果大動物分?jǐn)傁聛?，每公斤的劑量就小了?/p>
打多了真危險（安全是紅線）：好幾項研究都敲警鐘了：劑量一高，血管堵住的風(fēng)險就蹭蹭漲。
- Fukuda那組發(fā)現(xiàn)：給大鼠打高劑量BMSC (36.4×10?個細(xì)胞/公斤)，死亡率 (39%) 比低劑量組 (27%) 和對照組 (33%) 都高，而且顯微鏡下看到更多微血管堵了。
- Yavagal團(tuán)隊直接測腦血流，發(fā)現(xiàn)≤3.5×10?個細(xì)胞/公斤這個量，基本不影響血流。超過這個數(shù)，風(fēng)險就來了。
- Cui的實驗也支持：在減少血流下降方面，低劑量 (10×10?) 比高劑量 (20和40×10?) 強(qiáng)。
- 連MRI都拍到了：大劑量 (26×10?) 會導(dǎo)致動脈堵住和腦損傷，小劑量 (1和8×10?) 就沒事。
結(jié)論很明確：高劑量是安全的主要威脅，微血管阻塞是頭號敵人。有個大概的安全上限在3.5×10?個細(xì)胞/公斤左右（但這不是絕對的）。
效果呢？矛盾不少（療效窗口難找）：低劑量可能有點用，但怕不夠：Fukuda那極低劑量 (0.4×10?) 也比沒打好，但顯然不是最優(yōu)。
高劑量有時效果更強(qiáng)，但危險相伴：
- Greggio在圍產(chǎn)期腦損傷模型里發(fā)現(xiàn)，超高劑量 (500×10?) 比低劑量 (50×10?) 恢復(fù)更好、損傷更小。
- Yang也看到，高劑量 (300×10?) 比低劑量 (10×10?) 效果好。
- 甚至Wong用特殊處理過的細(xì)胞，在中等劑量 (40×10?) 下還能短暫提升點血流（可能是細(xì)胞釋放的VEGF起作用）。
怎么解釋這些矛盾：“最佳劑量”可能沒有標(biāo)準(zhǔn)答案！它高度依賴你用的是哪種干細(xì)胞、做的是哪種中風(fēng)模型（成年急性vs圍產(chǎn)期）、病得多重、以及你具體看什么恢復(fù)指標(biāo)。
本質(zhì)上是在走鋼絲：劑量太低，效果不顯著；劑量太高，堵塞的風(fēng)險就把好處全抵消了，甚至更糟。得在安全和有效之間找個微妙的平衡點。
怎么打也很關(guān)鍵（不只是數(shù)量問題）：
- 濃度和速度：Cui發(fā)現(xiàn)，同樣是20×10?個細(xì)胞/公斤，用高濃度溶液（0.5mL）還慢慢打（6分鐘），比用低濃度溶液（1mL）快點打（3分鐘）效果差很多。高濃度+慢速更容易讓細(xì)胞堆在一起堵住。
- 保持血流暢通：Chua和Ge都強(qiáng)調(diào)，注射時讓頸動脈的血一直流著，比暫時把血流掐斷，恢復(fù)得更好。
- 細(xì)胞個頭大?。?/strong>Ge發(fā)現(xiàn)細(xì)胞大小太關(guān)鍵了！?用>30μm的大細(xì)胞，妥妥地堵血管造成急性損傷；用≤17μm的小細(xì)胞，就安全多了。小細(xì)胞是王道。
總結(jié)一下關(guān)鍵信息：
- 劑量是雙刃劍，安全是底線。微血管阻塞是最大的安全顧慮，高劑量風(fēng)險顯著（死亡率、血流減少、腦損傷加重）。動物數(shù)據(jù)指向≈3.5×10?個細(xì)胞/公斤可能是個相對安全的上限（但非絕對）。
- 效果很“玄學(xué)”。有效劑量范圍很寬，從很低到很高都有報道有效。但效果特別好的劑量，往往離那個安全上限很近甚至踩線了，得特別小心。最佳劑量真得看具體情況（細(xì)胞類型、模型、目標(biāo)）。
- “怎么打”和“打什么”一樣重要！?想安全：優(yōu)先選小細(xì)胞（<17-30μm），把細(xì)胞稀釋開，打得快一點，確保注射時血流別停。這些操作能大大降低堵血管的風(fēng)險。
- 人類移植干細(xì)胞的量用多少：依據(jù)斯坦福大學(xué)Ⅰ/Ⅱa期試驗顯示，2000萬劑量組在12個月時運(yùn)動功能評分（FMMS）提升最顯著（總分↑12.1分），且影像學(xué)證實神經(jīng)連接增強(qiáng)，安全性良好（僅輕微頭痛等自限性不良事件）。推薦劑量：2000萬神經(jīng)干細(xì)胞（NR1）。
- 未來關(guān)鍵：開發(fā)優(yōu)化整個細(xì)胞輸送方案（包括精確劑量、理想細(xì)胞特性、最佳注射參數(shù)），核心目標(biāo)是最大限度避免動脈阻塞，這是改善治療效果和安全性的基石。
簡而言之：細(xì)胞劑量不是越多越好。必須在“有效劑量”和“安全劑量（避免堵塞）”之間找到精細(xì)的平衡點，同時注射方式（細(xì)胞大小、濃度、速度、血流）的優(yōu)化對安全性至關(guān)重要。目前尚無明確答案，但避免阻塞是核心原則。
干細(xì)胞移植治療缺血性腦中風(fēng)的移植時機(jī)
移植時機(jī)因研究而異，從血管再通后立即移植到第14天不等（圖3）。最常見的移植時機(jī)是在第1天，其次是1-6小時和2-3天。
“越快越好”不適用于干細(xì)胞移植：雖然中風(fēng)后血管再通強(qiáng)調(diào)盡早（如血栓切除術(shù)），但干細(xì)胞移植卻并非如此。研究發(fā)現(xiàn)，超早期移植（如再通后1-6小時內(nèi)）效果反而較差。Toyoshima等明確指出，再通后24小時移植比1小時或6小時移植能帶來更好的功能恢復(fù)和更多的腦內(nèi)細(xì)胞植入。這很可能是因為中風(fēng)后早期（約4小時內(nèi)）血腦屏障功能尚存，阻礙了細(xì)胞進(jìn)入受損腦組織。
其他研究也支持24小時移植優(yōu)于更早時間點（如1小時），并且Rosenblum等觀察到細(xì)胞植入在第3天達(dá)到峰值，其次是第1天。這些都表明，過早移植時不利的腦部環(huán)境限制了干細(xì)胞療效。
亞急性期可能是“黃金窗口”，但具體時間點存在彈性：綜合多項研究，移植的最佳時機(jī)窗口可能在再通后24小時至72小時（1-3天）左右。這個亞急性期似乎避開了超早期的屏障阻礙，又抓住了恢復(fù)的關(guān)鍵階段。
不過，具體時間點并非絕對僵化。Mitkari等發(fā)現(xiàn)第2天和第7天移植都比對照組好，且第7天還能增強(qiáng)血管生成；而Ishizaka等則顯示較早時間點（1、4、7天）都有效，且第1天效果優(yōu)于第4天和第7天。這些差異提示最佳時機(jī)可能受細(xì)胞類型、模型等因素影響。
總之，避開超早期、選擇再通后1-3天進(jìn)行移植是目前動物實驗支持的有效策略，但確切的機(jī)制和最優(yōu)化方案仍需深入研究。
干細(xì)胞移植核心再生機(jī)制：重建受損神經(jīng)與血管網(wǎng)絡(luò)
干細(xì)胞移植主要通過促進(jìn)神經(jīng)再生和血管新生來修復(fù)腦損傷（表2）。
最關(guān)鍵的是神經(jīng)發(fā)生：移植細(xì)胞不僅能直接變成神經(jīng)元，更能加速大腦自身產(chǎn)生新神經(jīng)細(xì)胞的過程，幫助這些新生細(xì)胞成熟并遷移到損傷區(qū)域。
同時，突觸發(fā)生（形成新的神經(jīng)連接）和血管生成也被顯著促進(jìn)。血管生成尤其重要，它既可以通過干細(xì)胞直接變成血管細(xì)胞，也能通過干細(xì)胞釋放的VEGF等因子刺激原有血管生長，從而恢復(fù)局部血流和供氧。有趣的是，不同腦區(qū)（如紋狀體、皮質(zhì)、海馬）對血管生成的響應(yīng)方式存在差異。
關(guān)鍵減損機(jī)制：保護(hù)腦組織并抑制損傷進(jìn)程：除了重建，干細(xì)胞還能有效減輕和阻止中風(fēng)后的繼發(fā)性損傷。這包括強(qiáng)大的抗炎作用，能平息損傷部位的炎癥風(fēng)暴；以及減少氧化應(yīng)激（有害自由基）、抑制細(xì)胞凋亡（程序性細(xì)胞死亡）和鐵死亡（鐵依賴的新型細(xì)胞死亡）。此外，干細(xì)胞還提供神經(jīng)保護(hù)，防止健康神經(jīng)元進(jìn)一步受損；保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能（細(xì)胞內(nèi)的“蛋白質(zhì)工廠”）；以及維護(hù)血腦屏障的完整性（如通過PKCδ/AQP4通路），防止有害物質(zhì)滲入腦組織。
作用方式與復(fù)雜性：多因子協(xié)同，機(jī)制仍在探索
這些恢復(fù)效果并非干細(xì)胞單打獨(dú)斗。干細(xì)胞通過釋放多種有益因子（如VEGF促進(jìn)血管、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制凋亡）以及與宿主環(huán)境相互作用（如通過VLA-4等分子增強(qiáng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附）來發(fā)揮作用。值得注意的是，外泌體（干細(xì)胞分泌的小囊泡）的釋放也被觀察到上調(diào)，但其在大腦修復(fù)中的具體角色仍不完全清楚，是未來研究的重要方向。總之，干細(xì)胞治療通過再生與保護(hù)雙管齊下、多靶點協(xié)同的復(fù)雜機(jī)制促進(jìn)腦功能恢復(fù)。
干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI) 潛力與動脈內(nèi)移植探索
全球每年有超過5000萬人遭受創(chuàng)傷性腦損傷，且許多患者遺留長期殘疾，現(xiàn)有療法效果有限。干細(xì)胞療法被視為有希望的解決方案，已有大量基礎(chǔ)和臨床研究通過腦內(nèi)或靜脈注射進(jìn)行。日本甚至已批準(zhǔn)基于腦內(nèi)移植的干細(xì)胞產(chǎn)品。
然而，利用動脈內(nèi)途徑移植干細(xì)胞治療TBI的研究目前非常有限（僅有少量研究如補(bǔ)充表S1所列）。這些初步研究使用的細(xì)胞（人/大鼠BMSC或NSC）、劑量（5-25×10?cells/kg）和時機(jī)（傷后1-14天）與缺血性中風(fēng)研究類似，并顯示出有希望的結(jié)果。盡管如此，仍需更多研究來充分評估和明確動脈內(nèi)干細(xì)胞移植治療TBI的真正潛力和最佳方案。
動脈內(nèi)移植干細(xì)胞治療腦出血 (ICH) 的治療需求與稀缺研究
腦出血同樣缺乏有效治療方法，干細(xì)胞移植為其帶來新希望，但研究焦點也集中在腦內(nèi)和靜脈途徑，目前有數(shù)項臨床試驗正在進(jìn)行。
針對動脈內(nèi)移植治療ICH的研究則極其稀少，目前僅發(fā)現(xiàn)一項研究報道。該研究（Seyfried等）在ICH后一天，通過動脈內(nèi)注射10×10?cells/kg的人BMSC并聯(lián)合使用甘露醇，成功減輕了神經(jīng)功能障礙，其機(jī)制與促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生有關(guān)。這一孤例雖然提供了初步證據(jù)，但凸顯了該領(lǐng)域研究的匱乏，亟需更多探索來驗證動脈內(nèi)途徑在ICH治療中的效果和可行性。
膠質(zhì)瘤：干細(xì)胞作為靶向“病毒工廠”的潛力
惡性膠質(zhì)瘤是最常見且致命的原發(fā)性腦癌，傳統(tǒng)治療效果有限（平均生存期約14個月）。利用間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）能趨向炎癥/腫瘤部位的特性，將其作為攜帶溶瘤病毒的載體進(jìn)行動脈內(nèi)移植，成為一種有前景的策略。
四項關(guān)鍵研究表明，經(jīng)頸動脈注射的、裝載溶瘤病毒的MSC能精準(zhǔn)聚集在膠質(zhì)瘤組織（而非健康腦組織），有效抑制腫瘤生長并延長動物生存期。相比之下，單純讓MSC過表達(dá)干擾素γ等蛋白質(zhì)則無效，這提示攜帶可復(fù)制病毒（而非單純分泌蛋白）是發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵。
動脈內(nèi)移植干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的挑戰(zhàn)與探索方向
阿爾茨海默?。ˋD）影響全球超5500萬人，目前療法僅能緩解癥狀，無法治愈。動脈內(nèi)干細(xì)胞移植治療AD的研究極其匱乏，僅有一項已發(fā)表的嘗試且結(jié)果不佳。一個核心挑戰(zhàn)在于，與中風(fēng)或腦損傷不同，AD患者的血腦屏障（BBB）相對完整，阻礙了干細(xì)胞進(jìn)入腦部。未來研究應(yīng)考慮結(jié)合使用甘露醇等BBB開放劑來促進(jìn)細(xì)胞穿透。此外，鑒于AD是慢性進(jìn)展性疾病，多次注射干細(xì)胞或其分泌的外泌體可能比單次治療更具潛力。
帕金森病：有限的穿透與療效之謎
帕金森?。≒D）以運(yùn)動障礙為特征，全球患者約1000萬，同樣缺乏根治手段。一項研究嘗試通過動脈內(nèi)移植甘露醇預(yù)處理的MSC治療PD模型。雖然觀察到一定程度的功能恢復(fù)，但令人意外的是，并未檢測到受損腦區(qū)（紋狀體、黑質(zhì)）的細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變。這表明觀察到的改善可能源于其他保護(hù)性或調(diào)節(jié)性機(jī)制，而非直接的細(xì)胞替換或顯著修復(fù)，同時也突顯了干細(xì)胞有效到達(dá)并作用于深部腦區(qū)（如黑質(zhì)）的困難。
動脈移植干細(xì)胞的安全問題
動脈內(nèi)干細(xì)胞移植的主要安全問題聚焦于血管阻塞風(fēng)險，核心因素包括細(xì)胞劑量、輸注速度和細(xì)胞物理特性：Cui等發(fā)現(xiàn)高劑量+緩慢注射易形成微血栓，導(dǎo)致功能恢復(fù)惡化，強(qiáng)調(diào)需優(yōu)化細(xì)胞分散性；Ge等證實細(xì)胞尺寸是關(guān)鍵——小細(xì)胞（12-18μm）比大細(xì)胞（30μm）顯著減少血管阻塞并改善療效，而3D培養(yǎng)可縮小細(xì)胞尺寸。
此外，細(xì)胞衰老（增大細(xì)胞體積）亦影響安全，采用人血小板裂解物替代胎牛血清培養(yǎng)可延緩衰老、維持較小細(xì)胞形態(tài)，為提升安全性提供新策略。
外泌體治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前研究
外泌體的獨(dú)特優(yōu)勢與治療潛力干細(xì)胞來源的外泌體作為一種新興的納米級治療載體（40-200 nm），憑借其高效穿透血腦屏障的能力、極低免疫原性、穩(wěn)定易保存的特性，以及攜帶多種生物活性分子（如DNA、mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)）的“分子武器庫”，成為替代傳統(tǒng)干細(xì)胞療法的突破性策略。其核心優(yōu)勢在于可直接將治療性物質(zhì)遞送至靶細(xì)胞，規(guī)避了活細(xì)胞移植的安全風(fēng)險，同時在神經(jīng)修復(fù)（如促進(jìn)神經(jīng)突生長）和抗炎調(diào)控中展現(xiàn)出顯著潛力。
疾病模型中的實證效果與工程化突破：在動物模型中，動脈內(nèi)外泌體已證實其治療價值：
- 中風(fēng)治療：過表達(dá)miR-133b的BMSC外泌體（3×1011顆粒/次）顯著促進(jìn)神經(jīng)血管再生并改善功能恢復(fù)；
- 腦損傷修復(fù)：人BMSC外泌體（1.3×10?顆粒）抗炎效果甚至優(yōu)于干細(xì)胞本身；
這些研究雖處于起步階段，但共同指向：工程化修飾可大幅提升外泌體靶向性與療效，為腦部疾病的精準(zhǔn)治療開辟新路徑。
通過動脈內(nèi)移植干細(xì)胞和外泌體治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗
有12篇文章研究了動脈內(nèi)干細(xì)胞移植，但尚未發(fā)表關(guān)于動脈內(nèi)外泌體移植的臨床試驗。詳細(xì)數(shù)據(jù)如表3所示。
臨床研究格局與安全性評估：目前針對動脈內(nèi)移植的臨床研究集中于干細(xì)胞（尤其是自體骨髓單核細(xì)胞BMMNC和間充質(zhì)干細(xì)胞BMSC），尚無動脈內(nèi)外泌體移植的臨床試驗報告。在12項已開展的干細(xì)胞臨床試驗中，缺血性中風(fēng)是主要適應(yīng)癥（占比最高），其次為難治性疾病如多系統(tǒng)萎縮、癲癇等。
細(xì)胞來源以自體細(xì)胞為主導(dǎo)（BMMNC最常見，其次為BMSC），這主要源于早期對同種異體細(xì)胞安全性的顧慮；但為實現(xiàn)療法的廣泛可及性，同種異體細(xì)胞仍是未來關(guān)鍵方向。細(xì)胞劑量范圍較大（3–160×10?cells/kg），與動物實驗數(shù)據(jù)基本一致。安全性方面，多數(shù)試驗未報告嚴(yán)重不良事件，但Giordano等研究中85%患者（6/7）出現(xiàn)無癥狀缺血體征，提示微血管阻塞風(fēng)險仍需警惕。
療效矛盾與優(yōu)化方向：療效結(jié)果呈現(xiàn)疾病依賴性差異：
- 缺血性中風(fēng)：早期單組試驗顯示功能改善，但大型隨機(jī)試驗未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著恢復(fù)（如Bhatia等僅觀察到邊際趨勢，p=0.07）。值得注意的是，Bhatia試驗中高劑量組（83×10?cells/kg）的潛在療效優(yōu)于低劑量組，提示BMMNC可能需要更高劑量窗口。
- 多系統(tǒng)萎縮：Lee與Chung的研究顯示，中高劑量BMSC（6-9×10?cells/kg）顯著延緩疾病進(jìn)展，優(yōu)于低劑量組（3×10?cells/kg），這對缺乏有效療法的疾病具有臨床意義。
然而，多系統(tǒng)萎縮等疾病的試驗缺乏動物模型基礎(chǔ)驗證，且干細(xì)胞移植對罕見病的機(jī)制研究不足。當(dāng)前動脈內(nèi)移植的臨床試驗仍處于早期階段，亟需通過優(yōu)化劑量策略、結(jié)合外泌體遞送技術(shù)（其血腦屏障穿透性優(yōu)于細(xì)胞），并加強(qiáng)臨床前轉(zhuǎn)化研究，以提升療效可重復(fù)性。
結(jié)論和未來方向
動脈內(nèi)干細(xì)胞/外泌體移植相比其他移植方法具有諸多優(yōu)勢。導(dǎo)管技術(shù)和方法的進(jìn)步將提高該方法的安全性，而對干細(xì)胞和外泌體特性的深入了解將有助于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能預(yù)后。進(jìn)一步評估最佳細(xì)胞來源、劑量、時機(jī)、追蹤方法和潛在機(jī)制對于開發(fā)新型治療模式至關(guān)重要。
參考資料：
[1]:Honda, T.; Kawabori, M.; Fujimura, M. Intra-Arterial Administration of Stem Cells and Exosomes for Central Nervous System Disease. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 7405. https://doi.org/10.3390/ijms26157405
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