前言：克羅恩病 (CD) 和系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 等自身免疫性疾病，由于免疫失調(diào)和慢性炎癥，會導(dǎo)致進(jìn)行性多器官損害。目前的治療方法缺乏療效和安全性，通常無法維持緩解。干細(xì)胞療法已成為一種有前景的免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)方法。

近期，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院聯(lián)合浙江中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（浙江省新華醫(yī)院）在國際醫(yī)學(xué)期刊雜志《Frontiers in Immunology》上，發(fā)表了一篇“全球干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的臨床試驗：趨勢和未來方向”本研究分析了干細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中的臨床試驗趨勢及其挑戰(zhàn)。

結(jié)果表明：在全球1,511項試驗中，經(jīng)篩選和交叉引用后，共納入244項。大多數(shù)試驗（83.6%）處于I-II期。CD（n=85）、SLE（n=36）和硬皮?。╪=32）是研究最多的疾病。美國和中國的試驗數(shù)量最多。49.2%的試驗由學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)資助。關(guān)鍵治療策略包括免疫調(diào)節(jié)、通過生長因子修復(fù)組織以及抗感染/抗增殖作用。細(xì)胞來源和給藥途徑因疾病而異。

全球干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的臨床試驗：趨勢和未來方向（2025年）

研究價值與方法論：為系統(tǒng)評估干細(xì)胞療法的現(xiàn)狀與前景，本研究利用Trialtrove全球臨床試驗數(shù)據(jù)庫（整合ClinicalTrials.gov及歐盟注冊庫數(shù)據(jù)），通過分析試驗注冊趨勢、地域分布、細(xì)胞類型及給藥策略等維度，揭示研究動態(tài)與實施模式。該分析不僅深化了對治療潛力的認(rèn)知，更為未來臨床轉(zhuǎn)化提供循證指導(dǎo)。

干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的臨床試驗結(jié)果

試驗特征：截至2025年1月2日，全球共注冊了1,511項“自身免疫/炎癥”領(lǐng)域的干細(xì)胞治療臨床試驗。經(jīng)過篩選，我們排除了1,133項與自身免疫性疾病無關(guān)的試驗、28項觀察性研究、108項超出指定時間范圍的試驗以及4項被歸類為“其他”階段的試驗，最終共納入238項試驗進(jìn)行分析（圖1）。

地理分布、資金來源、治療機(jī)制和干細(xì)胞來源，并比較評估不同自身免疫適應(yīng)癥的治療效果、聯(lián)合策略和安全性。

我們進(jìn)一步將結(jié)果與ClinicalTrials.gov和歐盟臨床試驗注冊庫（EU Clinical Trials Register）進(jìn)行交叉核對，發(fā)現(xiàn)另有6項試驗未收錄于Trialtrove數(shù)據(jù)庫，最終總數(shù)達(dá)到244項。

自身免疫性疾病的臨床試驗數(shù)量近年來總體呈上升趨勢，2022年達(dá)到明顯峰值，達(dá)到25項。從疾病分布來看，CD的試驗數(shù)量最多（85項，34.8%），其次是SLE（36項，14.8%）和硬皮?。?2項，13.1%），銀屑病僅有12項（圖2A）。

從不同臨床試驗階段來看，I~II期試驗最多（204項，83.6%），表明該領(lǐng)域仍處于臨床開發(fā)的早期探索階段。II~IV期試驗共計40項，完成率為60.0%（40項試驗中的24項）（圖2B），表明雖然取得了進(jìn)展，但后期試驗仍然相對有限。

試點國家及資金來源：共有44個國家開展了針對自身免疫性疾病的干細(xì)胞治療臨床試驗。美國和中國是最積極的參與國，美國有70項試驗（28.7%），中國有62項試驗（25.4%）。西班牙（19項試驗，7.8%）、韓國（15項試驗，6.1%）、比利時（13項試驗，5.3%）和法國（14項試驗，5.7%）等國家也表現(xiàn)出顯著的參與度。相比之下，15個國家僅有一項注冊試驗，表明這些地區(qū)的研究活動有限（圖3A）。

在所有資金來源中，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)是主要的資助者，支持了120項試驗（49.2%）。企業(yè)贊助的試驗也占了相當(dāng)大的比例，共計62項試驗（25.0%）。然而，政府資助的試驗相對較少，僅記錄了三項。在合作資助模式中，產(chǎn)學(xué)研合作資助了11項試驗（4.5%），而產(chǎn)學(xué)研合作資助了17項試驗（7.0%）。少數(shù)多部門合作，例如產(chǎn)學(xué)研合作和產(chǎn)學(xué)研合作小組合作，資助的試驗數(shù)量非常有限，且資助的試驗類別均不超過3項（圖3B）。

干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的作用機(jī)制和目標(biāo)

主要作用機(jī)制及其分布：當(dāng)前臨床試驗中探索的治療作用機(jī)制主要集中在三個方面：免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)（占比最高，達(dá)35項試驗，36.1%），其次是生長因子介導(dǎo)的組織修復(fù)（22項試驗，22.7%）以及抗感染和抗增殖作用（19項試驗，19.6%）。

值得注意的是，不同疾病類型優(yōu)先考慮的機(jī)制存在明顯差異：克羅恩?。–D）和硬皮病主要關(guān)注免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，CD也重視組織修復(fù)，硬皮病則同時側(cè)重抗感染/抗增殖；系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的模式與硬皮病類似；而銀屑病的試驗則主要涉及維生素和激素調(diào)節(jié)機(jī)制（圖4A）。

免疫調(diào)節(jié)策略的疾病特異性：在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)這一大類機(jī)制下，具體的策略也因疾病而異。

• 硬皮病的研究主要聚焦于抑制T細(xì)胞活性、抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶通路以及抑制嘌呤合成。
• 克羅恩病則呈現(xiàn)出獨特的模式，同時涉及T細(xì)胞刺激和T細(xì)胞抑制策略。
• 相比之下，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的免疫調(diào)節(jié)策略更為多樣化，各類策略的應(yīng)用頻率相對均衡（圖4B）。

治療靶點的分子聚焦：針對不同作用機(jī)制的研究鎖定了特定的分子靶點。

• 免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的靶點主要涉及抗腫瘤免疫和細(xì)胞相關(guān)分子，如CD19、跨膜4結(jié)構(gòu)域A1和CD52。
• 組織修復(fù)機(jī)制則主要靶向促進(jìn)細(xì)胞增殖和再生的分子，例如集落刺激因子3受體（CSF3R）。
• 抗感染和抗增殖機(jī)制的核心靶點是核苷酸還原酶的催化亞基M1（RRM1）和調(diào)節(jié)亞基M2（RRM2）。銀屑病中維生素/激素調(diào)節(jié)機(jī)制的主要研究對象是維生素D受體（VDR）（圖4C）。

干細(xì)胞來源、供體類型及給藥策略的分布特征

細(xì)胞來源與類型的主導(dǎo)性及疾病偏好：在臨床試驗中，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 是絕對主流，占所有試驗的73%，其來源主要為骨髓、脂肪組織、臍帶等。

具體疾病對細(xì)胞類型有顯著偏好：克羅恩病 (CD) 研究最多且最常用骨髓來源MSC (BM-MSC)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 則主要使用臍帶來源MSC (UC-MSC)；而硬皮病則更多選擇造血干細(xì)胞 (HSC)。其他細(xì)胞類型如上皮干細(xì)胞、單核細(xì)胞、iPSC 和毛囊干細(xì)胞雖有探索，但應(yīng)用非常有限（圖5A）。

供體來源與給藥策略的疾病差異：?總體而言，異基因干細(xì)胞是主要供體來源，占試驗的70.9%。但硬皮病是個例外，其試驗中自體干細(xì)胞使用占比更高（59.3%）。

在給藥策略（頻率）上，CD和硬皮病傾向于單次給藥（圖5B）；潰瘍性結(jié)腸炎的單次和多次給藥方案分布相對均衡；而銀屑病則主要采用重復(fù)（多次）給藥（圖5C）。

給藥途徑的選擇及其與疾病、細(xì)胞類型的關(guān)系：?靜脈輸注是最主要的給藥方式，尤其適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA) 和狼瘡 (SLE) 等系統(tǒng)性自身免疫病。相反，對于CD等胃腸道疾病，局部注射是首選途徑。手術(shù)移植應(yīng)用極少，僅用于特定病例（圖5D）。

在細(xì)胞類型層面，UC-MSC和HSC的試驗幾乎完全依賴靜脈輸注。而脂肪、骨髓及其他組織來源的MSC試驗中，雖然靜脈輸注也是主要途徑，但局部注射也占了相當(dāng)大的比例（圖5E）。

干細(xì)胞治療自身免疫性疾病中的效果、聯(lián)合策略及安全性的比較評價

治療效果（療效）的疾病及細(xì)胞來源差異：?評估顯示干細(xì)胞治療的效果因疾病和細(xì)胞來源而異。脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞 (AD-MSC) 和其他來源的 MSC 在治療克羅恩病 (CD) 中表現(xiàn)出相對一致的中等緩解率。

然而，對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (RA)，MSC 療法的整體療效相對較低。相比之下，在其他多種自身免疫性疾病中（如硬皮病、SLE 等非CD/RA疾?。?，干細(xì)胞治療顯示出較高的療效潛力（圖6A）。

聯(lián)合治療策略的分布與疾病偏好：?常規(guī)治療（如基礎(chǔ)免疫抑制劑）是干細(xì)胞療法最常用的聯(lián)合策略（占試驗的62.6%），多藥聯(lián)用次之（17.2%）。

具體疾病有其偏好：硬皮病更常采用基于HSC的多藥聯(lián)用方案；銀屑病等疾病則更傾向于不使用聯(lián)合藥物（單用干細(xì)胞）。生物制劑主要與干細(xì)胞聯(lián)合用于CD 和 RA；糖皮質(zhì)激素則更常用于聯(lián)合治療CD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 和硬皮病（圖6B）。

安全性概況：不良事件 (AE) 發(fā)生與類型：?從已完成試驗提取的59條AE記錄顯示，絕大多數(shù) (83.1%) 與間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 產(chǎn)品相關(guān)，造血干細(xì)胞 (HSC) 相關(guān)AE占11.9%。“無關(guān)AE”是最常見的報告類別（37.3%）。

在MSC相關(guān)AE中，輕度事件 (34.7%) 多于嚴(yán)重事件 (22.4%)，且僅部分被認(rèn)為與治療相關(guān)（輕度20.4%，嚴(yán)重6.1%）。HSC療法呈現(xiàn)出不同的風(fēng)險特征，其報告的AE嚴(yán)重程度更高且與治療高度相關(guān)，57.1%的HSC相關(guān)AE是嚴(yán)重的并被判定為治療相關(guān)（圖6C）。

背景：自身免疫性疾病現(xiàn)狀與治療瓶頸

自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病）具有高度異質(zhì)性，全球累及超10億人且發(fā)病率攀升。當(dāng)前階梯式/個體化治療雖包含糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑及JAK抑制劑等，仍面臨耐藥性、累積毒性（代謝綜合征、感染、心血管風(fēng)險）以及無法逆轉(zhuǎn)組織纖維化/促進(jìn)修復(fù)等關(guān)鍵挑戰(zhàn)，導(dǎo)致不可逆器官損傷風(fēng)險。

干細(xì)胞療法治療自身免疫性疾病的前景與挑戰(zhàn)

干細(xì)胞療法，尤其是MSC（免疫調(diào)節(jié)、組織歸巢與修復(fù)）和HSC（免疫系統(tǒng)重置），以及具有精準(zhǔn)治療潛力的iPSC，為克服傳統(tǒng)治療瓶頸提供了新路徑。然而，臨床轉(zhuǎn)化面臨重大障礙：

• 高成本與個體化復(fù)雜性：自體iPSC分化或異體MSC篩選、培養(yǎng)、基因改造及質(zhì)控流程復(fù)雜，成本遠(yuǎn)超傳統(tǒng)療法。
• 長期安全性數(shù)據(jù)缺乏：異體MSC存在免疫排斥理論風(fēng)險，亟需大規(guī)模長期隨訪確立安全基準(zhǔn)。
• 技術(shù)與轉(zhuǎn)化生態(tài)瓶頸：細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)化不足（來源、擴(kuò)增工藝差異影響細(xì)胞特性，質(zhì)控體系不統(tǒng)一）；后期試驗門檻高（III期終止率達(dá)31.3%，需大規(guī)模隊列、長期隨訪）；轉(zhuǎn)化生態(tài)薄弱（學(xué)術(shù)主導(dǎo)占49.2%，產(chǎn)學(xué)/政產(chǎn)學(xué)合作少，學(xué)界與產(chǎn)業(yè)需求脫節(jié)）。
• 地域失衡與研究偏倚：試驗高度集中于美中（占54.1%），發(fā)展中國家參與度極低（如印度/巴西/阿根廷僅1-2項，非洲零參與），導(dǎo)致研究偏向高收入國家疾病譜，罕見?。ㄈ绺稍锞C合征僅4項）資源嚴(yán)重不足。

干細(xì)胞治療自身免疫性疾病的未來突破方向與協(xié)同路徑

為實現(xiàn)干細(xì)胞療法在自身免疫性疾病領(lǐng)域的臨床普惠，必須深度融合技術(shù)創(chuàng)新與精準(zhǔn)化策略：

• ①工程化改造（應(yīng)用CRISPR-Cas9整合多功能報告基因，增強(qiáng)功能可控性與體內(nèi)追蹤能力）；
• ②細(xì)胞資源優(yōu)化（建立國際圍產(chǎn)期干細(xì)胞庫，借鑒日本iPS細(xì)胞庫模式，解決自體細(xì)胞衰減與來源限制）；
• ③精準(zhǔn)分層治療（整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、外泌體miRNA液體活檢、腸道菌群及HLA分型等多組學(xué)數(shù)據(jù)，實現(xiàn)疾病亞型定制化干預(yù)）；
• ④真實世界證據(jù)驅(qū)動（依托多中心大數(shù)據(jù)智能分析，動態(tài)優(yōu)化治療方案并識別預(yù)后關(guān)鍵因素）。這些維度的協(xié)同推進(jìn)將構(gòu)建安全、高效、可及的下一代治療體系。

最終目標(biāo)是構(gòu)建安全、高效、可及的下一代治療體系，使干細(xì)胞療法從實驗性探索邁向臨床普惠。

總結(jié)

干細(xì)胞療法在自身免疫性疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，全球臨床試驗活躍度持續(xù)增長，尤其在CD、SLE和硬皮病中。然而，研究高度集中于早期階段（I-II期占83.6%）和美中等少數(shù)國家，且面臨個體化成本高昂、長期安全性證據(jù)不足、細(xì)胞制備標(biāo)準(zhǔn)化缺失以及后期轉(zhuǎn)化門檻高等多重挑戰(zhàn)。

未來突破的關(guān)鍵在于深度融合技術(shù)創(chuàng)新（工程化干細(xì)胞、精準(zhǔn)分層）、推動全球協(xié)作、構(gòu)建高效轉(zhuǎn)化生態(tài)（產(chǎn)學(xué)融合、監(jiān)管協(xié)調(diào)），并著力降低成本與平衡資源分配，最終實現(xiàn)干細(xì)胞療法從實驗探索向安全、高效、可及的臨床治療方案的轉(zhuǎn)變。

參考資料：Chen Y, Li X, Zhang J, Peng J, Huang F, Bao J, Fan Y and Huang S (2025) Global clinical trials on stem cell therapy for autoimmune diseases: trends and future directions. Front. Immunol. 16:1616231. doi: 10.3389/fimmu.2025.1616231

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