干細(xì)胞定義與分類：干細(xì)胞是生物系統(tǒng)中的基礎(chǔ)祖細(xì)胞，能夠分化成各種具有特定功能的分化細(xì)胞。這些未分化細(xì)胞具有獨(dú)特的自我更新和多向分化能力，在生理適宜條件或受控的實(shí)驗(yàn)環(huán)境下，它們可以增殖并分化成組織生成、修復(fù)和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所需的各種特化細(xì)胞類型。

在體內(nèi)或?qū)嶒?yàn)室的受控條件下，干細(xì)胞分裂形成更多被稱為“子”細(xì)胞的細(xì)胞。這些子細(xì)胞要么成為新的干細(xì)胞，要么在分化階段之后，成為具有更特定功能的特化細(xì)胞。

根據(jù)來源，干細(xì)胞可分為以下兩大類。

• (1) 胚胎干細(xì)胞：這些是全能干細(xì)胞，這意味著它們可以分裂成更多干細(xì)胞或成為體內(nèi)任何類型的細(xì)胞。
• (2) 成體干細(xì)胞：這些干細(xì)胞少量存在于大多數(shù)成體組織中，例如骨髓或脂肪。與胚胎干細(xì)胞相比，成體干細(xì)胞產(chǎn)生各種體細(xì)胞的能力更為有限。

修復(fù)受損器官的兩種醫(yī)療策略：目前，醫(yī)療實(shí)踐中修復(fù)受損器官或組織主要有兩種方法。

• 器官移植：第一種方法是通過移植完全替換受損器官。器官移植通常依賴于捐贈者的可用性和兼容性，因此受到捐贈者短缺、免疫排斥風(fēng)險以及需要終生接受免疫抑制治療以防止排斥和確保成功整合等限制。
• 細(xì)胞療法：第二種方法是將細(xì)胞植入受損器官或組織，這種技術(shù)稱為細(xì)胞療法。這些細(xì)胞旨在部分或完全恢復(fù)受損器官的功能。細(xì)胞療法可以使用干細(xì)胞、祖細(xì)胞或分化細(xì)胞，具體取決于受損組織的具體需求和特性。干細(xì)胞尤其具有顯著的再生潛力，因?yàn)樗鼈兙哂性鲋澈头只筛鞣N細(xì)胞類型的能力。

治療策略選擇依據(jù)與脂肪干細(xì)胞的醫(yī)學(xué)價值

這兩種治療策略之間的選擇取決于多種因素。這些因素包括器官的類型和解剖復(fù)雜程度、其通過駐留干細(xì)胞進(jìn)行自我修復(fù)的內(nèi)在能力，以及損傷的嚴(yán)重程度、性質(zhì)和范圍。肝臟等再生潛力較高的器官可能需要侵入性較小的方法，更有效地依靠細(xì)胞治療技術(shù)。

相反，心臟或腎臟等再生能力有限或沒有再生能力的器官可能需要完全移植或旨在刺激再生的先進(jìn)細(xì)胞療法。此外，決策過程必須考慮患者的具體因素，例如年齡、整體健康狀況以及與每種治療方式相關(guān)的潛在風(fēng)險或并發(fā)癥。

隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，干細(xì)胞研究日益深入，治療數(shù)量每年都在快速增加，但缺乏關(guān)于其適應(yīng)癥的循證數(shù)據(jù)。干細(xì)胞可用于改善醫(yī)療保健，無論是通過增加人體的再生潛力還是通過開發(fā)新的療法，而且它們在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用可能會導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)治療目前無法治愈的疾病的新方法。

在眾多成體干細(xì)胞中，脂肪來源的同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞（AASC）因其獨(dú)特的優(yōu)勢，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域備受矚目的焦點(diǎn)。這些源自脂肪組織的細(xì)胞為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開辟了新的前景，并為影響消化系統(tǒng)、皮膚、眼睛、腎臟、肌肉甚至骨骼的各種疾病提供了創(chuàng)新的解決方案（圖1）。

什么是脂肪干細(xì)胞？

脂肪干細(xì)胞（Adipose-derived Stem Cells, ASCs），又稱脂肪組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（AASC），是從人體脂肪組織中提取的多能干細(xì)胞。其核心特性包括：

• 來源廣泛：可從不同供體的脂肪組織（如抽脂手術(shù)廢棄物）中分離；

• 多向分化能力：具有可塑性，可分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等；

• 同種異體應(yīng)用優(yōu)勢：與自體干細(xì)胞相比，AASC無需從患者自身采集，避免侵入性操作，且可立即使用，尤其適合急性或時間敏感的治療場景。

此外，AASC來自健康供體并經(jīng)嚴(yán)格篩選，細(xì)胞質(zhì)量與產(chǎn)量穩(wěn)定，規(guī)避了老年或疾病患者自體干細(xì)胞活性不足的問題。

脂肪干細(xì)胞的作用機(jī)制

AASC通過以下生物學(xué)特性發(fā)揮修復(fù)作用：

• 免疫調(diào)節(jié)特性：低表達(dá)HLA II類分子，缺乏共刺激標(biāo)志物，降低宿主免疫排斥風(fēng)險；分泌抗炎細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10），抑制過度炎癥反應(yīng)。
• 旁分泌效應(yīng)：釋放多種生長因子（VEGF、PDGF、IGF、TGF-β等），促進(jìn)血管新生（VEGF）、招募祖細(xì)胞（PDGF）、刺激細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)重塑；在體內(nèi)植入后（如動物模型）可持續(xù)分泌活性因子達(dá)數(shù)周（如VEGF維持7天，軟骨修復(fù)標(biāo)志物表達(dá)達(dá)12周）。
• 與生物材料的協(xié)同作用：結(jié)合水凝膠、3D支架等載體，可延長細(xì)胞存活時間，控制生長因子釋放節(jié)奏，并增強(qiáng)對機(jī)械應(yīng)力的抵抗。

脂肪干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)中的臨床應(yīng)用

AASC已應(yīng)用于多種組織修復(fù)場景，常與生物材料結(jié)合以優(yōu)化療效：

• 在皮膚修復(fù)和燒傷治療中，將AASC植入天然水凝膠（膠原蛋白、纖維蛋白或透明質(zhì)酸）可加速上皮再生并減輕炎癥；
• 在骨和軟骨缺損中，其成骨和軟骨潛力可在礦化泡沫或3D打印復(fù)合支架中得到充分發(fā)揮；
• 在軟組織增強(qiáng)或瘺管閉合中，可注射基質(zhì)或薄膜可提供即時結(jié)構(gòu)支撐，同時保護(hù)細(xì)胞免受機(jī)械應(yīng)力。

除了簡單地承載細(xì)胞之外，這些載體還可以通過工程改造來調(diào)節(jié)降解動力學(xué)、遞送輔助細(xì)胞因子或呈現(xiàn)形態(tài)學(xué)信息，從而延長細(xì)胞活力并使生長因子的釋放與宿主組織的需要同步。

因此，同種異體脂肪干細(xì)胞在組織重建中的臨床應(yīng)用不僅取決于其分化潛力，還取決于其在體內(nèi)活躍的（盡管可能是短暫的）旁分泌信號傳導(dǎo)，這種信號在協(xié)調(diào)組織修復(fù)過程中起著關(guān)鍵作用（圖2）。

該方法涉及對通過皮下吸脂術(shù)采集的基本脂肪移植物進(jìn)行逐步改進(jìn)。從初始脂肪移植物開始，該過程包括酶促處理以獲得基質(zhì)血管組分顆粒，然后進(jìn)一步處理以分離AASC和細(xì)胞外囊泡（如摘要左欄所示）。改進(jìn)過程中的每一步都顯示出對治療多種影響身體系統(tǒng)的各種疾病具有巨大的潛力，詳見摘要中間欄。右欄描述了實(shí)現(xiàn)這些治療效果的過程。

超22項(xiàng)研究、953名患者驗(yàn)證：脂肪干細(xì)胞治療展現(xiàn)良好安全性，惠及9類疾病

近日，發(fā)表在國際權(quán)威期刊雜志《Int J Mol Sci》上的“異體脂肪干細(xì)胞的臨床安全性和有效性： 臨床試驗(yàn)系統(tǒng)回顧”研究綜述。

旨在簡要概述同種異體脂肪干細(xì)胞療法在臨床實(shí)踐中的過去、現(xiàn)在和未來。以及探討同種異體脂肪干細(xì)胞在治療各種疾病和病癥中的應(yīng)用，包括皮膚病變、克羅恩病、腺體功能障礙、腎臟疾病、脊髓性肌萎縮癥和骨關(guān)節(jié)炎。

綜述的研究數(shù)據(jù)表明：同種異體脂肪干細(xì)胞在改善疤痕和潰瘍、治療克羅恩病以及治療腺體功能障礙和腎臟疾病方面具有良好的療效。在脊髓性肌萎縮癥和骨關(guān)節(jié)炎方面，初步結(jié)果也表明了潛在的益處?；?/strong>同種異體脂肪干細(xì)胞的治療耐受性良好，沒有重大不良反應(yīng)，從而強(qiáng)調(diào)了其良好的安全性。

方法：本綜述根據(jù)PRISMA指南進(jìn)行；使用PubMed、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索2011年至2024年期間發(fā)表的研究，且不受語言限制。為了確保數(shù)據(jù)的相關(guān)性和質(zhì)量，我們嚴(yán)格限制納入對照臨床試驗(yàn)。經(jīng)過篩選，最終保留了22篇文章，共計(jì)953例符合既定納入標(biāo)準(zhǔn)的患者（圖3）。

異體脂肪干細(xì)胞治療9種疾病的療效概述

01、皮膚病變：在四項(xiàng)涉及190名患者的研究中，103名（54.2%）接受了AASC治療。在接受治療的患者中，93名（90.3%）從治療中受益，而只有10名（占研究總?cè)藬?shù)的5.3%）患者病情沒有改善。

02、克羅恩病：三項(xiàng)研究納入了271名患者，其中151名（55.72%）接受了AASC治療。其中，88名患者（占接受治療患者的58.28%）從治療中獲益，而63名患者（占總?cè)丝诘?3.25%）病情未見改善。

03、腺體功能障礙：四項(xiàng)研究涉及197名患者，其中102名（50%）接受了AASC治療。接受治療的患者中有一半（51名，占50%）病情有所改善，而其余51名患者（占總?cè)丝诘?5.89%）未見療效。

04、肺部疾?。?/strong>在三項(xiàng)涉及172名患者的研究中，90名（52.33%）患者接受了AASC治療，其中62名患者（占接受治療患者的68.89%）從治療中受益。相反，28名患者（占總?cè)丝诘?6.28%）的病情沒有任何改善。

05、中風(fēng)：一項(xiàng)研究納入了13名患者，其中4名（30.77%）接受了AASC治療。值得注意的是，所有4名患者（占接受治療患者的100%）均顯示出顯著的治療獲益。

06、腎功能障礙：一項(xiàng)納入12例患者的研究中，所有患者均接受了AASC治療。其中，6例患者（50%）從治療中受益。

07、神經(jīng)退行性疾病：一項(xiàng)研究治療了10名患者，其中5名（占總?cè)藬?shù)的50%）接受了AASC治療。值得注意的是，所有5名患者（占接受治療人數(shù)的100%）均從治療中受益。

08、骨關(guān)節(jié)炎：四項(xiàng)涉及76名患者的研究發(fā)現(xiàn)，56名患者（73.68%）接受了AASC治療。在接受治療的患者中，50名患者（89.29%）從治療中獲益，而6名患者（占總?cè)丝诘?.89%）病情未見改善。

09、急性移植物抗宿主病 (GvHD)：一項(xiàng)對12名接受AASC治療的患者的研究報告稱，9名患者 (75%) 從治療中受益。

總體結(jié)果：本研究分析了953例患者，其中535例（56.14%）接受了AASC治療。接受治療的患者中，368例（68.79%）獲得顯著改善，而167例（占總?cè)丝诘?7.52%）未見改善（表1）。

脂肪干細(xì)胞修復(fù)改善疾病的機(jī)制是什么？

早期療效信號集中在三個相輔相成的機(jī)制上：促進(jìn)組織再生、調(diào)節(jié)失調(diào)的免疫反應(yīng)、提供營養(yǎng)和血管生成環(huán)境以穩(wěn)定微血管完整性。

01、再生修復(fù)的核心作用：AASC（脂肪干細(xì)胞）通過多向分化與旁分泌效應(yīng)顯著促進(jìn)組織再生：在皮膚修復(fù)中加速創(chuàng)面再上皮化、改善瘢痕與色素沉著；在軟骨、腎臟及腦缺血模型中驅(qū)動結(jié)構(gòu)重建。

臨床證據(jù)顯示，急性腦卒中患者靜脈輸注AASC后24個月神經(jīng)功能評分（NIHSS3分）顯著優(yōu)于安慰劑組（7分），證實(shí)其修復(fù)窗口期的有效性。此外，AASC還能再生腺體組織（如恢復(fù)放射性口干癥患者的唾液分泌、穩(wěn)定干眼癥淚膜），突顯其跨器官再生潛力。

02、精準(zhǔn)免疫調(diào)節(jié)特性：同種異體脂肪干細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β等因子，促使T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性表型轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)靶向免疫調(diào)控而非全面抑制。臨床應(yīng)用中：

• 使抗TNF治療無效的克羅恩病肛瘺持久閉合；
• 在兒童移植物抗宿主病中抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，同時保留整體免疫功能；
• 改善銀屑病Th17/Treg失衡，降低斑塊嚴(yán)重程度；
• 1型糖尿病早期干預(yù)可部分保留β細(xì)胞功能。

這些案例證明AASC能重構(gòu)炎癥微環(huán)境，在修復(fù)組織的同時維持宿主防御能力。

03、血管支持與新型遞送策略：同種異體脂肪干細(xì)胞及其外泌體釋放VEGF、HGF與保護(hù)性miRNA（如miR-126），通過血管生成與內(nèi)皮保護(hù)發(fā)揮治療作用：

• 促進(jìn)糖尿病足潰瘍血管新生；
• 改善慢性腎病腎灌注；
• 穩(wěn)定重癥肺炎患者血流動力學(xué)（如產(chǎn)品Cx611）。

創(chuàng)新性霧化吸入外泌體技術(shù)證實(shí)可行且安全，肺炎患者表現(xiàn)為影像學(xué)改善、炎癥標(biāo)志物（CRP/IL-6）下降，表明局部給藥可規(guī)避全身給藥不確定性，高效利用同種異體脂肪干細(xì)胞的血管-免疫協(xié)同效應(yīng)。

以上三大機(jī)制的一致性表明，AASCs是一種統(tǒng)一的再生技術(shù)，而不是一系列針對特定適應(yīng)癥的干預(yù)措施。

總結(jié)與展望

總之，在I期和II期試驗(yàn)中，超過950名接受治療的患者表現(xiàn)出驚人一致的安全性：不良反應(yīng)主要是輕微和自限性的，沒有觀察到惡性轉(zhuǎn)化，即使使用第三方供體，也沒有臨床相關(guān)的異體過敏記錄。這種統(tǒng)一的耐受性使研究人員能夠以極少數(shù)一流細(xì)胞產(chǎn)品所具有的信心來研究療效信號。

展望未來，有三項(xiàng)優(yōu)先事項(xiàng)。

• 首先，如果同種異體脂肪干細(xì)胞要獲得許可，開展以生物標(biāo)志物為基礎(chǔ)的患者分層的嚴(yán)格多中心III期臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。
• 其次，應(yīng)前瞻性地納入機(jī)制性生物標(biāo)志物——注射細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、縱向外泌體貨物分析和宿主細(xì)胞因子指紋圖譜——以檢驗(yàn)因果假設(shè)并優(yōu)化劑量。
• 第三，值得探索合理的組合方案：維生素D用于自身免疫性疾病的代謝啟動，膠原蛋白或透明質(zhì)酸支架用于骨科病變，靶向生物制劑用于與炎癥性腸病中的旁分泌信號協(xié)同作用。

目前，同種異體脂肪干細(xì)胞已跨越安全門檻，并達(dá)到療效拐點(diǎn)。它們從實(shí)驗(yàn)階段的希望到常規(guī)臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)變，并非由又一個微小的II期信號驅(qū)動，而是由該領(lǐng)域共同提供協(xié)調(diào)一致、基于事件、經(jīng)得起經(jīng)濟(jì)和倫理審查的 III 期證據(jù)的能力所驅(qū)動。

如果達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，同種異體脂肪干細(xì)胞或?qū)㈤_啟一個全新的治療時代，屆時細(xì)胞產(chǎn)品將不再作為最后的挽救療法，而是作為機(jī)制引導(dǎo)的、一線干預(yù)措施，應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)和血管科學(xué)領(lǐng)域。

參考資料：

[1]:Asch A, Kalbermatten DF, Madduri S. Clinical Safety and Efficacy of Allogeneic Adipose Stem Cells: A Systematic Review of the Clinical Trials. Int J Mol Sci. 2025 Jul 2;26(13):6376. doi: 10.3390/ijms26136376. PMID: 40650153; PMCID: PMC12249789.

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標(biāo)簽: 干細(xì)胞治療 · 間充質(zhì)干細(xì)胞