銀屑病是一種由先天性和適應性免疫系統(tǒng)介導的慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機制涉及多個方面，包括白細胞介素 (IL)-23–Th17軸異常、Treg等免疫細胞功能障礙以及角質(zhì)形成細胞與血管內(nèi)皮之間的復雜關(guān)系。銀屑病皮膚中間充質(zhì)干細胞的功能障礙也可能是導致炎癥反應失調(diào)的主要原因。間充質(zhì)干細胞是一類具有多分化潛能的成體干細胞，參與調(diào)控銀屑病發(fā)病機制中的多個環(huán)節(jié)和靶點。因此，深入探索這些機制可能有助于開發(fā)新的銀屑病治療策略。

廣州中醫(yī)藥大學第二臨床學院：間充質(zhì)干細胞如何成為銀屑病治療的“多面手”？

近日，廣州中醫(yī)藥大學第二臨床學院/廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院/廣東省中醫(yī)科學院聯(lián)合廣東省中醫(yī)院國家干細胞臨床研究中心等研究機構(gòu)（以下簡稱我們）在期刊雜志“Biomolecules”發(fā)表了一篇“Multimodal Function of Mesenchymal Stem Cells in Psoriasis Treatment”（間充質(zhì)干細胞在牛皮癬治療中的多模式功能）的文章[1]。

該文章主要就間充質(zhì)干細胞在皮膚穩(wěn)態(tài)中的作用、銀屑病的發(fā)病機制以及間充質(zhì)干細胞在銀屑病治療中的多模態(tài)作用進行綜述。

銀屑病的簡介

銀屑病是一種由先天性和適應性免疫系統(tǒng)異常介導的慢性全身性炎癥性皮膚病，以炎性細胞浸潤、表皮增生和異常角化為特征，全球累及超過6000萬患者，患病率存在地域差異。

其臨床表現(xiàn)為皮膚紅斑、脫屑及丘疹，好發(fā)于面部、四肢和軀干，并常合并銀屑病關(guān)節(jié)炎、代謝綜合征、心血管疾病等系統(tǒng)性病變。該疾病不僅導致軀體損害，還顯著增加抑郁癥及自殺風險，嚴重影響患者心理健康。

銀屑病發(fā)病機制的主要方面

銀屑病的發(fā)病機制尚未完全闡明，其誘因可能涉及感染、創(chuàng)傷、應激事件等，但部分患者無明顯誘因。一旦疾病觸發(fā)，大量免疫細胞（尤其是T細胞）向真皮及表皮募集，形成特征性銀屑病斑塊。

具體來說，表皮被大量活化的T細胞浸潤，這些T細胞似乎能夠誘導角質(zhì)形成細胞增殖。 

免疫細胞與角質(zhì)形成細胞的相互作用

而角質(zhì)形成細胞在銀屑病的起始和維持階段都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用（圖1）。表皮中浸潤的活化T細胞（如Th17細胞）通過分泌IL-17、IFN-γ等細胞因子，直接刺激角質(zhì)形成細胞異常增殖。而角質(zhì)形成細胞不僅是炎癥的靶細胞，更是免疫反應的主動參與者。

該圖主要從角質(zhì)形成細胞的角度描繪了銀屑病的病理過程。角質(zhì)形成細胞可受到初始觸發(fā)因素的刺激，應激的角質(zhì)形成細胞釋放自身核苷酸和抗菌肽，激活漿細胞樹突狀細胞（pDC）以及隨后的髓系樹突狀細胞（mDC），參與銀屑病的起始階段。在細胞因子刺激后，活化的角質(zhì)形成細胞從炎癥浸潤、表皮增生、先天免疫、組織重組等方面影響銀屑病的病理。

作為先天免疫的關(guān)鍵組分，角質(zhì)形成細胞可響應外界刺激（如損傷、病原體），釋放自身核苷酸（如DNA/RNA）和抗菌肽（如LL37、S100A家族），激活漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）。pDC分泌的IFN-α進一步促進 髓系樹突狀細胞（mDC） 成熟，后者釋放IL-23、TNF-α，驅(qū)動Th17細胞分化并形成 IL-23/Th17軸這一核心炎癥通路。

炎癥放大與組織重構(gòu)

在炎癥維持階段，角質(zhì)形成細胞被促炎因子（如IL-17、TNF-α）激活后，通過以下途徑放大病理進程：

• 分泌趨化因子（CXCL1/8/10、CCL20）招募中性粒細胞、Th17細胞等；
• 釋放抗菌肽（S100A7/8/9、hBD2）激活先天免疫；
• 與成纖維細胞、內(nèi)皮細胞相互作用，促進血管增生及細胞外基質(zhì)沉積，導致真皮增厚和紅斑形成。

組織學證據(jù)與細胞因子級聯(lián)

銀屑病斑塊的組織學特征包括表皮過度增生、角化不全及炎性細胞浸潤。免疫組化顯示，皮損內(nèi)T細胞數(shù)量顯著升高（例如：體表面積20%受累的患者，斑塊內(nèi)T細胞可達約200億個）。活化的免疫細胞與角質(zhì)形成細胞通過 JAK-STAT和NF-κB等信號通路持續(xù)交互，導致促炎因子（TNF-α、IL-17、IL-23）大量釋放，形成惡性循環(huán)。其中，TNF-α水平升高與疾病活動度密切相關(guān)，而IL-17可直接誘導角質(zhì)形成細胞增殖分化異常，形成銀屑病典型的銀白色鱗屑。

目前治療銀屑病的方式及創(chuàng)新療法

目前銀屑病的治療方法包括局部用藥、紫外線（UV）療法（用于中度銀屑?。?、全身用藥（例如，甲氨蝶呤和環(huán)孢素）以及用于更嚴重銀屑病的生物制劑。大多數(shù)治療方法通過干預銀屑病發(fā)病機制的某個環(huán)節(jié)（單一靶點）發(fā)揮治療作用。

例如，維生素D3衍生物通過與維生素D3受體結(jié)合抑制角質(zhì)形成細胞增殖，甲氨蝶呤在表皮細胞增殖時阻止DNA合成。雖然目前通過生物制劑治療IL-17和IL-23細胞因子的免疫靶向治療顯示出顯著的療效，但這種療效不足，并且該治療在個體中缺乏臨床反應，并且無法阻止銀屑病的復發(fā)。此外，長期使用生物制劑可能導致不良事件，這是銀屑病常規(guī)治療中需要克服的關(guān)鍵問題。

總而言之，傳統(tǒng)療法和上述先進的生物制劑只能抑制致病免疫細胞的活性，但無法清除這些異常細胞。因此，在停止治療后，這些致病免疫細胞會被重新激活并引起炎癥病變，導致疾病復發(fā)。更有效的治療方案仍然是一個未滿足的醫(yī)療需求。

間充質(zhì)干細胞的免疫調(diào)節(jié)機制為治療銀屑病提供新方向

間充質(zhì)干細胞（MSC）作為具有多向分化潛能的成體干細胞，可從骨髓、脂肪、臍帶等組織中獲取，其免疫調(diào)節(jié)功能為銀屑病治療提供了新方向。研究顯示，MSC通過抑制T細胞過度活化、阻礙樹突狀細胞成熟及減少促炎因子分泌，多維度干預銀屑病病理進程。

基于團隊基礎研究及首例臨床試驗（NCT34988162），本綜述系統(tǒng)探討銀屑病分層發(fā)病機制、MSC在皮膚穩(wěn)態(tài)中的多維調(diào)控作用、靶向治療的多模式機制，以及MSC療法的優(yōu)勢與前景，旨在闡明其在銀屑病等復雜疾病中的治療潛力。

間充質(zhì)干細胞在皮膚穩(wěn)態(tài)和銀屑病發(fā)展中的多作用功能

間充質(zhì)干細胞在皮膚穩(wěn)態(tài)中的重要作用

作為具有自我更新及多向分化潛能的成體干細胞，MSCs通過細胞間接觸、旁分泌/自分泌機制及分化能力動態(tài)調(diào)節(jié)皮膚微環(huán)境，具體表現(xiàn)為：

• 組織修復：在損傷部位分化為皮膚細胞，促進再生與發(fā)育；
• 免疫平衡：抑制Th1/Th17分化、促進Treg擴增，調(diào)節(jié)B細胞、NK細胞活性，誘導巨噬細胞向抗炎M2型極化，并調(diào)控樹突狀細胞（DC）亞群功能（如抑制I型DC分泌TNF-α、促進II型DC釋放IL-10）；
• 血管穩(wěn)態(tài)：通過分泌黏附分子及趨化因子（如IL-6、IL-8、GM-CSF）維持血管穩(wěn)定性并促進新生血管形成；
• 角質(zhì)形成細胞（KC）調(diào)控：直接或間接誘導KC增殖，參與表皮屏障重建。這些功能協(xié)同維持細胞因子網(wǎng)絡平衡，是皮膚免疫防御、代謝調(diào)節(jié)及損傷修復的核心樞紐（圖2）。

正常情況下，駐留在人體真皮內(nèi)的MSCs通過細胞間接觸和旁分泌維持皮膚穩(wěn)態(tài)。MSCs通過調(diào)節(jié)免疫細胞的遷移、分化、抑制、細胞因子表達、吞噬等功能（紅色箭頭表示功能上調(diào)，紫色箭頭表示功能下調(diào)）。MSCs還影響角質(zhì)形成細胞的增殖、遷移和凋亡，維持血管穩(wěn)定性，促進血管生成。

銀屑病皮膚病變中駐留間充質(zhì)干細胞的病理變化

銀屑病中駐留的MSCs發(fā)生異常改變，包括自身表面分子表達水平改變或細胞因子異常分泌，促進角質(zhì)形成細胞增殖能力受限及凋亡，以及免疫調(diào)節(jié)能力改變，如抑制T細胞增殖和促炎因子表達，促進抗炎因子分泌、炎癥及血管生成，抗氧化等，破壞了銀屑病患者皮膚內(nèi)環(huán)境的平衡（圖3）。然而，駐留的MSCs究竟是銀屑病的受害者，還是其最初的病因，值得探究。

在銀屑病中，MSC的表型和功能隨著病情進展而發(fā)生顯著改變，導致皮膚穩(wěn)態(tài)紊亂。病理性MSC的分泌功能發(fā)生改變，維持角質(zhì)形成細胞增殖和凋亡平衡的能力下降。

銀屑病角質(zhì)形成細胞的異常相互作用

駐留MSCs通過分泌生長因子、趨化因子（如干細胞因子、表皮生長因子）及調(diào)控PI3K-AKT信號通路，直接增強角質(zhì)形成細胞增殖并抑制其凋亡。同時，銀屑病角質(zhì)形成細胞代謝重編程（糖酵解和線粒體代謝增強）可反向刺激真皮MSC增殖。此外，MSCs誘導角質(zhì)形成細胞表達補體成分C3，進一步放大炎癥級聯(lián)反應。二者的異常相互作用形成惡性循環(huán)，推動皮損進展。

免疫調(diào)節(jié)功能失調(diào)

銀屑病患者MSCs免疫調(diào)節(jié)能力顯著下降：例如，抑制T細胞增殖的功能減弱，促炎因子（如TNF-α）分泌增多，抗炎因子（如IL-10）減少。其ROR-γt和T-bet表達降低，抑制Th17分化并破壞Th17/Treg平衡。同時，促炎miR-155上調(diào)，而免疫調(diào)控相關(guān)基因（PGE2、TLR4）下調(diào)，導致局部T細胞浸潤增多和炎癥持續(xù)惡化。

促血管生成與炎癥介質(zhì)增加

銀屑病的特征性改變之一是明顯的真皮血管擴張，血管內(nèi)皮生長因子在刺激血管生成和銀屑病發(fā)病機制中起重要作用。銀屑病患者真皮來源的MSCs具有異常的增殖能力、促炎和促血管生成潛能，這可能參與了銀屑病的早期發(fā)展。銀屑病患者與正常健康人真皮MSCs的比較結(jié)果顯示，銀屑病患者MSCs促炎及血管生成相關(guān)介質(zhì)表達增多，如脂多糖（LPS）誘導的TNFα、轉(zhuǎn)錄因子（LITAF）、血管內(nèi)皮生長因子，此外，TGF-β、血管生成素基因等血管生成基因表達增多。

在銀屑病炎癥反應中發(fā)揮重要作用的促炎因子miR-155的表達也顯著增多。此外，促炎表型相關(guān)因子表達增強和糖代謝異常導致銀屑病患者局部血管異常。

抗氧化能力缺陷

銀屑病MSCs的抗氧化功能受損：皮損中iNOS含量升高，抑制其清除活性氧的能力；動物模型顯示，MSCs利用超氧化物歧化酶的能力降低，導致氧化應激累積。這種抗氧化缺陷進一步加重炎癥和細胞損傷，形成銀屑病慢性遷延的病理基礎。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）治療銀屑病的作用及臨床研究進展

MSCs通過細胞間接觸、旁分泌/自分泌信號及分化潛能，靶向調(diào)控銀屑病發(fā)病的多個環(huán)節(jié)（如免疫失衡、角質(zhì)形成細胞異常增殖及血管增生），其多靶點協(xié)同效應顯著優(yōu)于傳統(tǒng)單一療法，可延長緩解期并減少復發(fā)。

然而，MSCs具有高度異質(zhì)性，不同組織來源（骨髓BM-MSCs、臍帶UC-MSCs、脂肪AD-MSCs等）的生物學特性差異顯著：例如，AD-MSCs對T、B、NK細胞的抑制能力更強，而BM/UC-MSCs更傾向于促進Treg和Th1細胞極化。其免疫調(diào)節(jié)功能通過調(diào)控T細胞、B細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及中性粒細胞等實現(xiàn)。

基于此，臨床前及臨床研究（表1、表2）已系統(tǒng)評估不同來源MSCs的療效差異，為個體化治療策略提供依據(jù)。

脂肪來源的間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的臨床研究

AD-MSCs治療銀屑病不僅安全、療效持久，而且在延緩銀屑病復發(fā)方面也顯示出卓越的潛力。

2016年，De Jesus等人在一項“自體脂肪來源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療尋常型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎”報告稱，兩例尋常型銀屑病患者在接受AD-MSCs治療后紅斑鱗屑得到改善，PASI-50維持了9.7個月。

2021年，我們是第一個報告AD-MSCs輸注治療中度至重度銀屑病患者的臨床試驗結(jié)果的機構(gòu)。我們的數(shù)據(jù)表明，七名入選患者中有四名完成了試驗，兩名完成了1年的隨訪，在1年未治療后達到并維持了PASI-50。即使在隨訪期間，一名患者也維持了近3年的PAS評分提高了50%。

人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）治療銀屑病的臨床研究

2016年，中國北京軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院造血干細胞移植科報道了兩例尋常型銀屑病患者在接受臍帶MSC治療后，PASI維持4-5年。

2021年，Ahn H等報道了一名47歲的患者，該患者接受了25年的銀屑病常規(guī)治療，但癥狀無明顯改善?；颊咴?周內(nèi)接受三輪最小二乘MSCs靜脈移植和局部移植后，紅斑逐漸消失。第一輪治療三個月后，PASI評分從9.9降至1.7，DLQI評分從27降至3，生活質(zhì)量明顯改善。銀屑病也沒有復發(fā)。此外，尚無不良反應或副作用的報告。

牙齦間充質(zhì)干細胞（GMSC）治療銀屑病的臨床研究

2020年，Wang SG等人在“皮膚病醫(yī)學病例報告主頁”報道了一篇“同種異體牙齦間充質(zhì)干細胞成功治療斑塊性銀屑?。喊咐芯俊钡奈恼隆?/p>

一名患者患有嚴重斑塊性銀屑病，在多次局部和全身治療后仍持續(xù)存在5年?；颊哌B續(xù)兩周接受同種異體GMSC輸注（3×106/kg），皮疹斑塊逐漸消退。五周后，患者再次接受每三周一次的MSC輸注，最后一次輸注后一周，銀屑病皮損完全消失。此外，患者隨訪3年，未見復發(fā)。

基于間充質(zhì)干細胞治療銀屑病的總結(jié)與展望

基礎及臨床研究（表1、表2）表明，不同來源MSCs（如臍帶、骨髓）通過抗炎、免疫調(diào)節(jié)等機制有效控制銀屑病進展，其中臍帶來源MSCs可維持4-5年P(guān)ASI-50緩解率，且安全性良好。

MSCs的治療潛力與安全性爭議

間充質(zhì)干細胞（MSCs）憑借其多向分化、免疫調(diào)節(jié)及抗炎特性，為銀屑病這一慢性全身性炎癥疾病提供了多維度治療策略。現(xiàn)有研究表明，MSCs通過靶向調(diào)控免疫失衡、角質(zhì)形成細胞異常增殖及血管生成等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，展現(xiàn)出顯著的臨床潛力，且多數(shù)臨床試驗報告安全性良好，未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)不良事件。

未來研究方向與技術(shù)突破

深化MSCs作用機制研究是未來的核心任務：需開發(fā)新型示蹤技術(shù)解析MSCs體內(nèi)分布、代謝及作用時效，結(jié)合多組學技術(shù)挖掘其在銀屑病中的新靶點（如特定樹突狀細胞亞群調(diào)控）。同時，優(yōu)化MSCs來源選擇、給藥方案（劑量、頻率）及功能強化策略（如工程化修飾），以提升療效精準性?；A研究需突破現(xiàn)有小鼠模型的局限性，探索更貼近人類疾病特征的實驗體系，為臨床轉(zhuǎn)化夯實理論根基。

臨床試驗優(yōu)化與安全性驗證

然而，當前MSCs治療銀屑病的臨床研究面臨樣本量小、隨訪期短、缺乏隨機對照等局限。未來需開展大規(guī)模、多中心、雙盲隨機對照試驗，嚴格評估長期療效及安全性，尤其是腫瘤發(fā)生風險的終身隨訪。

此外，應建立標準化治療指南，整合單細胞測序、生物標志物檢測等前沿技術(shù)，實現(xiàn)個體化精準治療。唯有通過嚴謹?shù)目茖W設計與跨學科協(xié)作，方能推動MSCs從潛力療法轉(zhuǎn)化為銀屑病臨床實踐的安全支柱。

主要參考資料：

[1]Ou, J.; Li, Z.; Yao, D.; Lu, C.; Zeng, X. Multimodal Function of Mesenchymal Stem Cells in Psoriasis Treatment. Biomolecules 2025, 15, 737. https://doi.org/10.3390/biom15050737

免責說明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀點，不構(gòu)成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫(yī)生或藥劑師的專業(yè)建議。如有版權(quán)等疑問，請隨時聯(lián)系我。