2025年4月1日，Sernova Biotherapeutics宣布其針對(duì)1型糖尿病的一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)和安全監(jiān)督委員會(huì)（DSMB）的支持。正在進(jìn)行的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，T1D 患者的胰島細(xì)胞存活期為一年至五年以上，并且能夠支持遵循方案規(guī)定的治療后不依賴胰島素??。

近年來(lái)，隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，干細(xì)胞治療1型糖尿病中具有顯著的潛力和希望。這一顛覆性技術(shù)的背后仍存在關(guān)鍵問(wèn)題：

干細(xì)胞治療的短期效果能否轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)定？是什么機(jī)制和原理讓干細(xì)胞治療1型糖尿病短期效果轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)定？如何評(píng)估干細(xì)胞治療1型糖尿病患者的短期療效和長(zhǎng)期療效？免疫排斥與個(gè)體化差異如何影響療效持續(xù)性？本文基于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，深度解析干細(xì)胞治療從短期空腹血糖達(dá)標(biāo)到長(zhǎng)期胰島功能改善，為患者與醫(yī)療從業(yè)者提供科學(xué)決策依據(jù)。

干細(xì)胞的三大機(jī)制成為治療的1型糖尿病的關(guān)鍵因素

1. 替代受損的胰島β細(xì)胞

分化為胰島β細(xì)胞：干細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞類(lèi)型的能力，其中胚胎干細(xì)胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）等均被研究用于分化為胰島β細(xì)胞。這些分化后的β細(xì)胞能夠分泌胰島素，從而替代因糖尿病受損的胰島β細(xì)胞，恢復(fù)胰島素的正常分泌。

促進(jìn)內(nèi)源性β細(xì)胞再生：某些干細(xì)胞療法可能通過(guò)激活內(nèi)源性胰腺干細(xì)胞或促進(jìn)β細(xì)胞的自我復(fù)制和再生來(lái)增加β細(xì)胞的數(shù)量。例如，研究發(fā)現(xiàn)胰腺中存在表達(dá)Pdx1轉(zhuǎn)錄因子的干細(xì)胞，這些細(xì)胞在特定條件下可以分化為胰島β細(xì)胞。

2. 免疫調(diào)節(jié)

抑制自身免疫反應(yīng)：在1型糖尿病中，自身免疫反應(yīng)會(huì)攻擊和破壞胰島β細(xì)胞。干細(xì)胞（如造血干細(xì)胞HSCs）可以通過(guò)免疫抑制機(jī)制來(lái)保護(hù)β細(xì)胞。例如，自體非清髓性造血干細(xì)胞移植被用于治療1型糖尿病，通過(guò)抑制自身免疫反應(yīng)并重建正常的免疫系統(tǒng)，從而減少β細(xì)胞的破壞。

調(diào)節(jié)炎癥環(huán)境：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，能夠減少胰腺的炎癥反應(yīng)。它們可以分泌抗炎因子，降低促炎細(xì)胞因子（如IL-6和IL-1β）的水平，從而改善胰島素抵抗。

3. 改善胰腺微環(huán)境

分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞：干細(xì)胞可以分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善胰腺的血液供應(yīng)。良好的血液供應(yīng)有助于β細(xì)胞的存活和功能恢復(fù)。

分泌抗凋亡因子：MSCs能夠分泌高水平的抗凋亡信號(hào)分子，改善胰腺微環(huán)境，促進(jìn)內(nèi)源性胰腺干細(xì)胞的擴(kuò)增。這些因子有助于保護(hù)β細(xì)胞免受損傷，并促進(jìn)其再生。

干細(xì)胞治療憑借替代受損的胰島β細(xì)胞、免疫調(diào)節(jié)和改變胰腺微環(huán)境三大機(jī)制，為糖尿病患者提供更有效的治療方案。但是，免疫排斥與個(gè)體化差異等會(huì)影響療效持續(xù)性。

評(píng)估干細(xì)胞治療1型糖尿病短期緩解和長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效指標(biāo)有哪些？

一、短期緩解指標(biāo)（1-12個(gè)月）?

?胰島素依賴程度：外源胰島素用量減少或停用時(shí)間：反映干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞功能恢復(fù)速度。

血糖控制水平

• ?空腹血糖達(dá)標(biāo)率：移植后血糖穩(wěn)定在正常范圍的比例；
• ?糖化血紅蛋白（HbA1c）下降幅度：反映近3個(gè)月全身血糖平均水平，降至非糖尿病范圍（如4.76%）為關(guān)鍵指標(biāo)。

?內(nèi)源性胰島素分泌能力

• ?空腹/餐后C肽水平：C肽是胰島素前體，其水平提升直接反映胰島β細(xì)胞再生和功能恢復(fù)。

血糖波動(dòng)幅度（MAGE）?：動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)中日內(nèi)血糖波動(dòng)幅度減少，表明干細(xì)胞對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用。

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?二、長(zhǎng)期穩(wěn)定指標(biāo)（12個(gè)月以上）?

?持續(xù)無(wú)胰島素依賴時(shí)間：完全脫離外源胰島素注射的持續(xù)時(shí)間（如1年以上）。

血糖控制水平：維持血糖控制在非糖尿病水平（<6.5%）的穩(wěn)定性。

免疫調(diào)節(jié)與自身抗體變化

• ?GAD65抗體轉(zhuǎn)陰率：反映自身免疫攻擊的緩解程度；
• ?調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）數(shù)量增加：標(biāo)志免疫系統(tǒng)異常狀態(tài)的改善。

?并發(fā)癥改善

• ?糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變等發(fā)生率：長(zhǎng)期血糖控制對(duì)器官損傷的預(yù)防作用；
• ?神經(jīng)傳導(dǎo)速度、血管功能指標(biāo)：反映微循環(huán)和神經(jīng)修復(fù)效果。

?移植物存活監(jiān)測(cè)

• ?超聲/核磁實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)移植胰島活性：評(píng)估干細(xì)胞分化細(xì)胞的存活率和功能維持。

β細(xì)胞功能評(píng)估

• ?膳食刺激后C肽分泌峰值：檢測(cè)胰島β細(xì)胞對(duì)生理刺激的響應(yīng)能力。

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?三、安全性指標(biāo)

?短期不良反應(yīng)：發(fā)熱、注射部位反應(yīng)、低血糖事件發(fā)生率。

?長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)：腫瘤發(fā)生率（如乳腺癌等潛在風(fēng)險(xiǎn)）；免疫排斥復(fù)發(fā)或移植物失活風(fēng)險(xiǎn)。

臨床數(shù)據(jù)深度解析：干細(xì)胞治療1 型糖尿病的短期控糖能否轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期穩(wěn)定？

短期療效指標(biāo)：血糖控制和胰島素分泌能力得到改善（1-12月）

2022年6月20日，伊朗德黑蘭 ACECR 魯瓦揚(yáng)干細(xì)胞生物學(xué)與技術(shù)研究所的研究人員在國(guó)際期刊上發(fā)布了一篇《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細(xì)胞移植：一項(xiàng) I/II 期隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)》的研究結(jié)果。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療后12個(gè)月隨訪時(shí)，低血糖事件減少，顯著改善了患者HbA1c 和 C 肽水平，促炎因子也變成了抗炎因子。

低血糖事件：MSC 移植組的 I 級(jí)和 II 級(jí)低血糖發(fā)作次數(shù)以及總低血糖事件次數(shù)明顯較低。與晚期移植 MSCs 相比，早期移植 MSCs 顯著減少了 II 級(jí)低血糖事件的數(shù)量。

血糖控制水平：間充質(zhì)干細(xì)胞移植后 12 個(gè)月顯著降低了 HbA1c 的百分比。第 9 個(gè)月時(shí) HbA1c 的平均變化相當(dāng)大。兩組之間的 C 肽水平平均差異顯示出較高但不顯著的變化，有利于 MSC 移植

免疫學(xué)指標(biāo)：MSCs 移植顯著增加了抗炎細(xì)胞因子 IL-4和 IL-10，這種效果在 12 個(gè)月后仍然持續(xù)。促炎因子TNF- α水平在六個(gè)月后顯著降低，并在 12 個(gè)月后顯著下降。

安全性評(píng)估：兩組均未觀察到重大移植相關(guān)不良事件。可能與 MSC 移植無(wú)關(guān)的一個(gè)不良事件是兩名患者（每組一名）觀察到的輕微注射部位反應(yīng)。P-1 在第一次注射期間觀察到 3 級(jí)蕁麻疹。使用溫和的抗炎藥物后癥狀得到緩解。

總結(jié)：間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，低血糖事件減少，顯著改善了患者HbA1c 和 C 肽水平，促炎因子也變成了抗炎因子。未出現(xiàn)與移植相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療1型糖尿病短期療效和安全性的目標(biāo)。

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2024年9月20日，北京大學(xué)昌平實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁研究組聯(lián)合在行業(yè)期刊《Cell》上發(fā)表了一篇關(guān)于《1型糖尿病患者腹部前直肌鞘下化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的胰島移植》的研究結(jié)果。

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的胰島組織移植后，一年隨訪，目標(biāo)血糖范圍時(shí)間 >98%，糖化血紅蛋白在 5% 左右。

血糖控制水平：患者在移植后 75 天開(kāi)始實(shí)現(xiàn)持續(xù)的胰島素獨(dú)立性。患者的目標(biāo)血糖范圍時(shí)間從基線值的 43.18% 增加到移植后第 4 個(gè)月的 96.21%，同時(shí)伴有糖化血紅蛋白下降，糖化血紅蛋白是非糖尿病水平的長(zhǎng)期全身血糖水平的指標(biāo)。此后，患者呈現(xiàn)出穩(wěn)定的血糖控制狀態(tài)，目標(biāo)血糖范圍時(shí)間 >98%，糖化血紅蛋白在 5% 左右。

安全性評(píng)估：1 年后，臨床數(shù)據(jù)滿足所有研究終點(diǎn)，沒(méi)有出現(xiàn)移植相關(guān)異常的跡象。該患者的結(jié)果令人鼓舞，

結(jié)論：患者在移植后移植后 75 天開(kāi)始實(shí)現(xiàn)持續(xù)的胰島素獨(dú)立性，血糖控制水平得到顯著的改善，一年后未出現(xiàn)移植相關(guān)的異常跡象。可以達(dá)到干細(xì)胞治療1型糖尿病短期療效和安全性的目標(biāo)。

長(zhǎng)期療效：無(wú)胰島素依賴時(shí)間和血糖控制水平能力持續(xù)改善（12個(gè)月以上）

2015年12月1日，廈門(mén)大學(xué)福州總醫(yī)院的研究人員在國(guó)際期刊《Diabetes Care》上發(fā)布了一篇《臍帶間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞聯(lián)合自體骨髓細(xì)胞移植治療已確診的 1 型糖尿?。阂豁?xiàng)旨在評(píng)估安全性和對(duì)胰島素分泌影響的試點(diǎn)隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究》的研究結(jié)果。

血糖控制水平持續(xù)改善：移植后，接受治療的患者的代謝指標(biāo)得到改善：在 21 名有反應(yīng)的患者中，有 20 名的 AUC C-Pep增加了 105.7%；胰島素曲線下面積增加了 49.3%。治療組的HbA 1c降低 12.6% 。空腹血糖下降 24.4%。僅治療組的每日胰島素需求量下降 29.2%。

安全性評(píng)估：治療耐受性良好，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件。

結(jié)論：移植治療后，患者血糖控制水平持續(xù)改善，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件，可以達(dá)到干細(xì)胞治療1型糖尿病長(zhǎng)期療效和安全性改善的目標(biāo)。

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2023年7月28日，印度馬哈拉施特拉邦賈爾岡賈瓦勒醫(yī)院在國(guó)際期刊《Annals of Medicine and Surgery》上發(fā)表了一篇關(guān)于《胰腺內(nèi)自體干細(xì)胞治療 1 型糖尿病——一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究》研究成果。

本研究在過(guò)去5年中對(duì)25例1型糖尿病患者進(jìn)行了自體胰腺內(nèi)干細(xì)胞治療，患者持續(xù)無(wú)胰島素時(shí)間增加，血糖控制能力持續(xù)改善

?持續(xù)無(wú)胰島素依賴時(shí)間增加：治療一年后，比較治療組患者治療前后的平均每日胰島素需求量。治療組患者的平均每日胰島素需求量下降了 59.14%，兩組差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。六名患者停用胰島素，在治療后 6 個(gè)月至 5 年的隨訪中沒(méi)有再使用過(guò)胰島素。其中三名患者接受過(guò)一次治療，其余三名患者接受過(guò)兩次治療，間隔一年。

血糖控制水平能力：治療組治療前后HbA1c水平對(duì)比，治療組平均下降28.14%；治療組空腹血糖平均下降33.86％；治療組空腹血糖平均下降39.46％；治療組C肽水平平均上升287.23%；

安全性評(píng)估：在上述系列中，僅觀察到輕微的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，這些并發(fā)癥和不良反應(yīng)基本上是自限性的，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

結(jié)論：胰腺內(nèi)干細(xì)胞治療改善患者持續(xù)無(wú)胰島素依賴時(shí)間和血糖控制能力，5年的治療中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。可以達(dá)到干細(xì)胞治療1型糖尿病長(zhǎng)期療效和安全性的目標(biāo)。

影響干細(xì)胞治療1型糖尿病患者患者的因素有哪些

1.干細(xì)胞類(lèi)型和來(lái)源

• 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：MSCs來(lái)源廣泛，包括骨髓、臍帶血、脂肪組織等，具有免疫調(diào)節(jié)能力和分化為胰島β細(xì)胞的潛力。然而，不同來(lái)源的MSCs在治療效果上可能存在差異。
• 胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）：這些細(xì)胞具有更強(qiáng)的分化能力，但存在免疫排斥和倫理問(wèn)題。研究表明，通過(guò)基因工程改造的ESCs和iPSCs可以提高其免疫耐受性。

2. 免疫反應(yīng)

• 免疫抑制：干細(xì)胞移植后可能引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致移植細(xì)胞被排斥。目前的研究方向包括使用免疫抑制藥物、開(kāi)發(fā)免疫隔離技術(shù)（如藻酸鹽微囊化）來(lái)保護(hù)移植細(xì)胞。
• 免疫調(diào)節(jié)能力：MSCs等干細(xì)胞具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以抑制T細(xì)胞增殖、減少炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞。

3. 移植技術(shù)和設(shè)備

• 移植方法：移植途徑（如靜脈注射、胰腺內(nèi)注射）和移植劑量對(duì)治療效果有顯著影響。研究表明，胰腺內(nèi)注射可能更有利于干細(xì)胞的存活和功能發(fā)揮。
• 封裝技術(shù)：封裝技術(shù)可以保護(hù)移植細(xì)胞免受免疫攻擊，同時(shí)允許營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的交換。例如，藻酸鹽封裝技術(shù)已被證明可以延長(zhǎng)移植細(xì)胞的存活時(shí)間。

4. 患者個(gè)體差異

• 疾病階段：早期發(fā)病的1型糖尿病患者可能對(duì)干細(xì)胞治療有更好的反應(yīng)，因?yàn)槠錃堄嗟囊葝uβ細(xì)胞數(shù)量更多。
• 遺傳背景：患者的遺傳因素可能影響其對(duì)干細(xì)胞治療的反應(yīng)。某些基因變異可能增加免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)

綜上所述，干細(xì)胞治療1型糖尿病從短期至長(zhǎng)期，能改善患者的臨床癥狀。這一成果無(wú)疑為 1 型糖尿病患者帶來(lái)了新的希望曙光。但展望未來(lái)，長(zhǎng)期穩(wěn)定性仍是亟待深入探究的關(guān)鍵課題。相信隨著研究的不斷深入與技術(shù)的持續(xù)革新，干細(xì)胞治療有望徹底改寫(xiě) 1 型糖尿病的治療格局，為全球眾多患者帶來(lái)真正意義上的治愈希望 。

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參考資料：

1.Izadi, M., Sadr Hashemi Nejad, A., Moazenchi, M., et al. Mesenchymal stem cell transplantation in patients with newly diagnosed type 1 diabetes: a phase I/II randomized placebo-controlled clinical trial. Stem Cell Res Ther 13 , 264 (2022). https://doi.org/10.1186/s13287-022-02941-w

2.Islet transplantation from chemically induced pluripotent stem cells under the anterior rectus sheath in patients with type 1 diabetes. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01022-5

3.https://diabetesjournals.org/care/article/39/1/149/31805/Umbilical-Cord-Mesenchymal-Stromal-Cell-With

4.Jawale, Sagar MBBS, MS, DNB, M. Ch. Autologous stem cells in the pancreas for the treatment of type 1 diabetes – an experimental study. Annals of Medicine and Surgery 85(9): p 4355-4371, September 2023. Number: 10.1097/MS9.000000000000000837

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