近年來，急性和慢性肺部疾病的發(fā)病率和死亡率持續(xù)攀升，已成為全球性公共衛(wèi)生負擔(dān)。然而，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對炎癥相關(guān)肺部疾病的治療方法仍存在局限，緩解病情并實現(xiàn)肺組織再生修復(fù)成為亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）憑借其抗炎、抗凋亡及促進組織再生的能力，已被廣泛應(yīng)用于多種炎癥性疾病的治療研究。基于MSC的療法在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域日益受到重視，顯示出作為肺部疾病理想治療策略的潛力。在肺損傷動物模型中，MSCs表現(xiàn)出顯著的組織修復(fù)效果，其機制涵蓋減輕肺泡上皮與內(nèi)皮細胞炎癥、降低通透性、增強肺泡液體清除能力以及抑制氧化應(yīng)激等多個方面。

MSCs被廣泛研究的一個重要原因在于其強大的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠通過調(diào)控先天性與適應(yīng)性免疫反應(yīng)中多種免疫細胞的行為發(fā)揮作用。越來越多的證據(jù)表明，MSCs可通過調(diào)節(jié)中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞等免疫細胞，顯著緩解多種肺部疾病的病理進程。

近日，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院多個科室在《Nature》上發(fā)表題為“Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action”的綜述文章，系統(tǒng)回顧了間充質(zhì)干細胞通過免疫細胞調(diào)控緩解肺部疾病的證據(jù)[1]。

該文從MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性出發(fā)，總結(jié)了其在先天性與適應(yīng)性免疫中的具體作用機制，并探討了MSCs在三大肺部疾病治療中的臨床研究進展。

間充質(zhì)干細胞對肺部疾病期間先天免疫反應(yīng)的影響

中性粒細胞

中性粒細胞的激活與募集在急性肺損傷（ALI）的病理機制中起到關(guān)鍵作用。在急性炎癥過程中，中性粒細胞通過多步驟募集級聯(lián)迅速從血液遷移至炎癥部位，是最早到達損傷區(qū)域的免疫細胞。盡管中性粒細胞在宿主防御和清除細胞碎片中具有重要作用，其過度活化卻會釋放大量毒性物質(zhì)，包括活性氧（ROS）、促炎細胞因子（如NF-κB、IL-1β、IL-17）及蛋白酶，進一步放大炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致組織損傷。因此，靶向中性粒細胞已成為ALI治療的新策略。

多項研究表明，MSCs能夠多方面調(diào)控中性粒細胞反應(yīng)：抑制其遷移與浸潤，降低ROS及炎癥因子的釋放，并通過上調(diào)CD24表達促使活化的中性粒細胞向衰老類型轉(zhuǎn)化，從而緩解氧化應(yīng)激與組織損傷。此外，MSCs及其外泌體還可通過抑制中性粒細胞胞外陷阱（NET）的形成，阻斷TLR-4/ROS/MAPK信號通路，避免炎癥反應(yīng)的進一步加劇。

巨噬細胞

肺組織中的巨噬細胞在炎癥反應(yīng)中起著核心作用。多項臨床前研究表明，MSCs及其分泌因子可以通過靶向巨噬細胞來修復(fù)肺組織損傷（表1、圖1B）。MSCs及其胞外囊泡可以減少巨噬細胞的浸潤，降低巨噬細胞中促炎細胞因子的水平，提高抗炎因子的水平，并提高其吞噬功能，最終改善肺組織損傷。

嗜酸性粒細胞

哮喘是一種慢性炎癥性氣道疾病，嗜酸性粒細胞在其中發(fā)揮著重要作用。嗜酸性粒細胞是參與過敏性疾病的末端效應(yīng)細胞。在接收到刺激信號后，嗜酸性粒細胞通過釋放各種免疫調(diào)節(jié)因子（如細胞因子、趨化因子、生長因子和細胞毒性蛋白）發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和促炎功能。

多項研究表明，MSCs同樣展現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用。它們不僅能降低氣道內(nèi)嗜酸性粒細胞數(shù)量，緩解過敏性炎癥和氣道重塑，還可通過外泌體遞送miR-146a-5p抑制ILC2活化，減少嗜酸性粒細胞持續(xù)性增多。

綜上，MSCs通過多靶點、多機制干預(yù)先天免疫細胞功能，有效緩解肺部疾病的炎癥反應(yīng)和組織損傷。

MSCs對肺部疾病期間適應(yīng)性免疫反應(yīng)的影響

T細胞

CD4?T細胞是適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的主要細胞，在機體發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮重要作用。

在肺部疾病中，MSCs通過調(diào)控CD4?T細胞亞群平衡 來緩解炎癥和組織損傷。Tregs具有抗炎和促進修復(fù)的作用，而Th17細胞則通過分泌IL-17加劇炎癥和組織損害。MSCs能抑制初始CD4?T細胞向Th17分化，減少IL-17、IL-22的產(chǎn)生，同時誘導(dǎo)Tregs增加，提升IL-10、Foxp3表達，從而恢復(fù)Th17/Treg平衡，促進肺泡上皮修復(fù)并減輕肺損傷。

此外，MSCs還能作用于CD8?T細胞和CD3?T細胞，通過PD-1/PD-L1通路抑制其浸潤和促炎因子釋放，從而減輕纖維化并改善肺功能。同時，MSC治療降低CXCR3表達，減少CD8?T細胞趨化和中性粒細胞浸潤，進而緩解炎癥反應(yīng)。研究顯示，MSCs移植不僅能改善急性肺損傷，還能減輕博來霉素或百草枯誘導(dǎo)的肺纖維化，體現(xiàn)出其在調(diào)控適應(yīng)性免疫反應(yīng)中的多重保護作用（表2、圖2）。

B細胞

B細胞在適應(yīng)性免疫反應(yīng)中既能作為抗原提呈細胞，又能分泌多種細胞因子，并分化為抗體分泌的漿細胞。其在呼吸系統(tǒng)疾病中的浸潤和IgM、IgG、IgE等免疫球蛋白的產(chǎn)生與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究表明，MSCs能抑制B細胞的增殖與漿細胞分化，減少免疫球蛋白的生成，并下調(diào)相關(guān)基因（如Iglc2、Iglc3、Ighd）的表達，從而減輕炎癥和肺損傷。

此外，MSCs還能通過調(diào)控B細胞相關(guān)趨化因子的表達影響免疫反應(yīng)。例如，MSCs可抑制ALI小鼠中B細胞分泌CCL4，減少中性粒細胞的募集；胎膜來源MSCs（HAMSCs）則通過抑制CXCL13干預(yù)肺纖維化中B細胞的募集與歸巢。

同時，MSCs還能降低CpG誘導(dǎo)的B細胞傳感器（CD205、TLR9、CD14）的表達，抑制下游炎癥信號通路，進一步發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。

干細胞治療3大肺部疾病的臨床試驗

01、干細胞治療慢阻肺疾病的臨床研究

2024年，吉美瑞生超級器官研發(fā)中心首席科學(xué)家、同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬東方醫(yī)院左為教授與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士、李時悅教授團隊及陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院戴曉天教授合作在《Science》子刊《Science Translational Medicine》期刊發(fā)表了題為“Autologous transplantation of P63+ lung progenitor cells for chronic obstructive pulmonary disease therapy”（移植自體P63陽性肺前體細胞用于慢性阻塞性肺病的治療）的研究論文[2]。

研究表明，經(jīng)氣道基底層干細胞治療后，超過70%的慢阻肺病患者的肺換氣功能顯著改善、運動能力提升。此外，長期隨訪顯示，慢阻肺病患者生存期在治療后明顯延長，最早的患者目前已隨訪到治療后第9年。該論文是第一個正式發(fā)表的基于肺臟再生機理的細胞治療臨床試驗，證實了氣道基底層干細胞移植能夠顯著提升患者的肺換氣功能，實現(xiàn)肺功能的逆轉(zhuǎn)與再生修復(fù)。

2025年3月24日，首例慢阻肺病患者在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院順利完成了干細胞治療，由周敏教授完成支氣管鏡給藥操作[3]。

該患者因慢性阻塞性肺疾病長期活動受限，經(jīng)推薦接受自體氣道基底層干細胞移植治療。該療法由左為教授團隊基于R-Clone專利技術(shù)自主研發(fā)，治療過程包括：從患者氣道健康區(qū)域提取成體干細胞，體外擴增約1個月后，通過支氣管鏡精準(zhǔn)回輸至肺部受損區(qū)域。該技術(shù)安全、簡便，僅需一次治療，便能帶來長期療效。

02、干細胞治療哮喘的臨床研究

2025年6月，《Medicine》報道一例54歲女性患者，在接受Regentime干細胞療法后，不僅踝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎癥狀改善，哮喘也獲臨床緩解。該患者通過吸入途徑接受干細胞治療，喘息與呼吸困難癥狀在治療后一個月消失，并維持緩解超過24個月[4]。

03、干細胞治療肺纖維化的臨床研究

2025年1月，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院、蘇州大學(xué)生物與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)院等多個單位聯(lián)合完成的研究，首次在臨床上應(yīng)用小氣道自體干細胞移植治療難治性IPF，取得了顯著突破，并在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》子刊《eBioMedicine》上發(fā)表[5]。

自體基底細胞移植顯著改善肺功能：這項研究以三名晚期特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者為對象，利用支氣管鏡獲取其小氣道基底細胞（BC），在體外擴增后再回輸至患者體內(nèi)。

結(jié)果顯示，所有患者在治療后肺功能均有顯著改善，特別是在肺活量（FVC）和小氣道功能方面表現(xiàn)突出。治療24周后，三位患者的FVC分別由42.2%、53.3%和42.5%提升至50.5%、70%和52.7%。值得注意的是，彌散能力（DLCO）在回輸24小時后即明顯上升，并能長期維持。

在小氣道功能方面，患者的50%呼氣流量（FEF50）和最大呼氣流量（PEF）等指標(biāo)均有明顯提升。CT影像學(xué)結(jié)果進一步證實了療效：肺容量增加、肺密度降低，炎癥反應(yīng)及過度沉積的細胞外基質(zhì)被吸收，間質(zhì)纖維化明顯緩解。整體來看，基底細胞移植有效改善了肺通氣和彌散功能，為晚期IPF的治療提供了新的思路。

這項研究的意義：研究提出了一種用于IPF管理的新型細胞治療方法，強調(diào)了進一步研究近端和遠端BC在IPF進展中的具體特征的必要性。從近端氣道分離的功能性BC能夠增強IPF患者的肺功能，這表明它們有可能成為一種有效的治療選擇，并可能引發(fā)IPF治療的范式轉(zhuǎn)變。這項研究提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，支持未來開展更大規(guī)模臨床試驗的需求。

結(jié)論

肺部疾病目前仍缺乏有效的治療方法，研究人員正在努力尋找新的有效藥物。

MSC及其衍生的分泌蛋白組對肺部疾病具有保護作用，提示可能是一種潛在的治療方法。免疫細胞在肺部疾病的進展中起著至關(guān)重要的作用。MSC具有免疫調(diào)節(jié)特性，可以作用于中性粒細胞、巨噬細胞、T細胞和B細胞，并在肺部疾病期間的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。

然而，MSC及其分泌蛋白組在臨床應(yīng)用中面臨諸多挑戰(zhàn)，例如異質(zhì)性、體內(nèi)轉(zhuǎn)化不安全、存活率低以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的胞外囊泡分離、提取和儲存方法。未來需要開展更全面的基礎(chǔ)研究和更大規(guī)模的臨床試驗來解決這些問題。

參考資料：

[1]:Feng, Y., Lu, J., Jiang, J. et al. Mesenchymal stem cells for lung diseases: focus on immunomodulatory action. Cell Death Discov. 11, 52 (2025). https://doi.org/10.1038/s41420-025-02303-4

[2]:https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3360

[3]:肺干細胞治療前沿技術(shù)落地！上海交大瑞金醫(yī)院（海南醫(yī)院）正式啟用氣道基底層干細胞治療慢阻肺病新技術(shù)

[4]:Boulos RT, Najjoum CF, Mansour VJ, El Asmar EA, Abi Chahine NH. The Regentime stem cell procedure efficacy in asthma treatment: A case report. Medicine (Baltimore). 2025 Jun 13;104(24):e42887. doi: 10.1097/MD.0000000000042887. PMID: 40527844; PMCID: PMC12173279.

[5]:https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00574-7/fulltext

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