1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）是一種自身免疫性疾病，其特征在于胰島β細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏。近年來(lái)，隨著對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）研究的深入，MSCs因其獨(dú)特的生物學(xué)特性，如自我更新能力、多向分化潛能以及免疫調(diào)節(jié)功能，在T1DM的治療中展現(xiàn)出巨大潛力。本文將探討MSCs重復(fù)移植治療T1DM患者的療效及其評(píng)估。

糖尿病（DM）是當(dāng)今全球范圍內(nèi)對(duì)人類健康構(gòu)成重大威脅的一種慢性疾病，其影響廣泛且深遠(yuǎn)，不僅限于血糖水平的異常升高，還包括對(duì)全身多個(gè)器官系統(tǒng)的微血管造成的損害。

尤其是1型糖尿病（T1DM），這種類型的糖尿病多發(fā)于兒童和青少年時(shí)期，起病通常非常突然，病情進(jìn)展迅速。T1DM是由免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊并破壞了胰腺中負(fù)責(zé)生產(chǎn)胰島素的β細(xì)胞所引起的，導(dǎo)致患者體內(nèi)幾乎完全喪失了胰島素的生產(chǎn)能力。

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目前1型糖尿病的治療挑戰(zhàn)

1型糖尿病 (T1D) 的特征是產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞逐漸且不可逆地喪失。一旦確診，T1D患者需要終生注射外源性胰島素。

雖然強(qiáng)化胰島素治療可以改善血糖穩(wěn)態(tài)，但它無(wú)法取代胰島的高度專業(yè)化工作，也無(wú)法抑制殘留β細(xì)胞的自身免疫性破壞。保留殘留β細(xì)胞功能與血糖波動(dòng)的減弱以及慢性糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān) 。

因此，阻斷自身免疫攻擊、保留甚至恢復(fù)內(nèi)源性β細(xì)胞功能一直是T1D長(zhǎng)期以來(lái)尋求的解決方案。

什么是間充質(zhì)干細(xì)胞？

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是非造血性多能細(xì)胞，可從各種組織（包括骨髓、臍帶 (UC) 和脂肪組織）獲取。由于MSC具有可塑性、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和歸巢到受傷部位的能力，因此被廣泛研究用作治療組織退化和免疫相關(guān)疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑　⒊晒亲饔?、心臟病和克羅恩?。┑募?xì)胞療法。

此外，MSC易于擴(kuò)增以產(chǎn)生足夠的細(xì)胞數(shù)量，具有免疫特權(quán)，不會(huì)產(chǎn)生同種反應(yīng)，與其他類型的干細(xì)胞相比，倫理爭(zhēng)議較少；因此，MSC已廣泛應(yīng)用于6000多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

• 詳情請(qǐng)瀏覽：間充質(zhì)干細(xì)胞：其特性、用途、臨床進(jìn)展的全面概述

干細(xì)胞重復(fù)移植的意義與必要性

盡管單次MSC輸注已經(jīng)在改善T1DM患者的血糖控制方面顯示出一定的效果，但是為了獲得更持久穩(wěn)定的治療效果，有必要探索MSC的重復(fù)給藥策略。

之前研究顯示 多次注射MSCs可延長(zhǎng)其在胰腺組織中的存在時(shí)間并顯示出更長(zhǎng)時(shí)間的作用。此外，在我們針對(duì)T1D進(jìn)行的MSC移植試點(diǎn)試驗(yàn)中，接受單劑量MSCs的受體者的C肽水平在三個(gè)月后呈下降趨勢(shì)（數(shù)據(jù)未顯示）。

因此，我們決定修改基于MSC的免疫療法，并將療程增加為間隔三個(gè)月的重復(fù)移植。本研究的目的是評(píng)估一次重復(fù)同種異體臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）治療T1D患者的安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞重復(fù)移植治療1型糖尿病患者療效評(píng)估

2022年南京某三甲醫(yī)院在行業(yè)期刊《干細(xì)胞研究與治療》上發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞重復(fù)移植治療1型糖尿病的臨床研究成果。這是一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組前瞻性研究。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）分離自健康捐贈(zèng)者的臍帶 (UC)。共招募了 53名1型糖尿病患者，其中包括33名成人期 (≥18歲) 發(fā)病患者和20名青少年期發(fā)病的1型糖尿病患者。（見(jiàn)圖1）

方法：27名受試者（MSC治療組）接受了同種異體UC-MSCs的初始全身輸注，隨后在3個(gè)月時(shí)重復(fù)治療，而對(duì)照組26名患者僅接受基于強(qiáng)化胰島素治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。

本研究報(bào)告了1年隨訪的數(shù)據(jù)。主要終點(diǎn)是臨床緩解，定義為空腹和/或餐后C肽水平較基線增加10%。次要終點(diǎn)包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的變化以及每日胰島素劑量。

結(jié)果

01.療效評(píng)估

在1年的隨訪結(jié)束時(shí)，MSC治療組中11名接受者維持臨床緩解 (11/27, 40.7%)，而對(duì)照組的臨床緩解率明顯較低 (3/26, 11.5%)。事后功效分析表明，評(píng)估臨床緩解差異的功效為68.4%。

此外，對(duì)照組中沒(méi)有一人實(shí)現(xiàn)無(wú)胰島素治療，三名接受MSC治療的成年人實(shí)現(xiàn)了無(wú)胰島素治療。三名接受MSC治療的成年人中有兩名在第一次移植后3個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)胰島素依賴，另一名接受者在第二次移植后6個(gè)月實(shí)現(xiàn)無(wú)胰島素治療。

MSC治療組的HbA1c水平顯著下降，在3個(gè)月時(shí)達(dá)到最低水平（6.6 ± 0.8%），但隨后逐漸上升，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別達(dá)到6.9±1.1%和7.3±1.3%。在隨訪期間，MSC治療個(gè)體的平均每日胰島素劑量需求相對(duì)穩(wěn)定。（見(jiàn)圖2）

通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)餐耐量測(cè)試評(píng)估殘留β細(xì)胞功能。MSC治療組顯示空腹和餐后C肽的降低程度減弱，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

對(duì)于MSC治療組的個(gè)體受試者，27名受試者中有11名空腹C肽增加，10名餐后C肽增加。另一方面，在26名對(duì)照受試者中，僅6名出現(xiàn)空腹C肽升高，5名出現(xiàn)餐后C肽升高（見(jiàn)圖3）。

考慮到T1D的異質(zhì)性，我們根據(jù)發(fā)病年齡重新評(píng)估了亞組中殘留β細(xì)胞功能。

在成人發(fā)病的T1D（≥18歲）中，對(duì)照組的餐后C肽平均水平下降，但MSC治療組的餐后C肽平均水平升高。調(diào)整基線水平后，MSC治療組的餐后C肽變化比例顯著高于對(duì)照組。

02.與臨床緩解療效相關(guān)的因素

對(duì)照組和MSC治療組均出現(xiàn)臨床緩解；因此，首先在整個(gè)研究人群中分析了促成因素。

• 多變量邏輯回歸分析進(jìn)一步證實(shí)，接受MSC治療的受試者實(shí)現(xiàn)臨床緩解的可能性是接受常規(guī)胰島素治療的受試者的四倍。
• 此外，BMI較高和基線空腹C肽較低的受試者更有可能實(shí)現(xiàn)臨床緩解。

為了進(jìn)一步探討影響MSC治療效果的潛在因素，所有接受MSC治療的個(gè)體根據(jù)臨床緩解的程度進(jìn)行分組。

• 與1年隨訪時(shí)未達(dá)到緩解的接受者相比，達(dá)到緩解的接受者的基線空腹C肽水平顯著較低，HbA1c水平和輸注的MSC數(shù)量相對(duì)較高。(見(jiàn)圖4）
• 根據(jù)逐步前向選擇，空腹C肽和輸注MSCs數(shù)量與實(shí)現(xiàn)臨床緩解獨(dú)立相關(guān)。

03.不良反應(yīng)

• 3名成年接受者分別在MSC輸注后1.5、17和20小時(shí)出現(xiàn)輕度發(fā)熱，最高溫不超過(guò)38.3°C。
• 其中2名接受者在第二次移植時(shí)發(fā)熱，另1名接受者在第一次移植時(shí)發(fā)熱。發(fā)熱具有自限性，所有接受者在接受MSC治療后24小時(shí)內(nèi)均痊愈，未使用任何退熱藥或抗生素。
• 其他接受者對(duì)移植過(guò)程耐受良好。未出現(xiàn)死亡、血栓形成、嚴(yán)重感染或過(guò)敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
• 在第一年，所有接受者均未診斷出腫瘤或慢性感染。他們中也未出現(xiàn)高血糖酮癥酸中毒或輔助性低血糖發(fā)作。

討論

這是首項(xiàng)研究1型糖尿病青少年和成人重復(fù)全身輸注UC – MSC可行性與耐受性的報(bào)告。隨訪1年，MSC治療組40.7%的參與者臨床緩解，約為對(duì)照組的2.5倍，表明UC – MSC可保護(hù)β細(xì)胞功能。

此前先導(dǎo)試驗(yàn)及其他相關(guān)試驗(yàn)表明，MSC治療似乎安全且有利于β細(xì)胞保存，但實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立較難。本研究將臨床緩解定義為空腹或餐后C肽增加10%以上，發(fā)現(xiàn)重復(fù)UC – MSC輸血后臨床緩解率顯著提高，且有3名接受者實(shí)現(xiàn)胰島素獨(dú)立，而對(duì)照組無(wú)，這表明MSC治療策略可改善內(nèi)源性胰島素分泌，與之前試驗(yàn)的差異可能源于研究設(shè)計(jì)、受試者特征、MSC來(lái)源和劑量不同。

次要終點(diǎn)事件中，對(duì)照組C肽水平下降，MSC治療組C肽水平有改善趨勢(shì)但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組HbA1c水平和胰島素劑量無(wú)差異，這可能是因?yàn)樘悄虿』咀o(hù)理相當(dāng)。

本研究中UC – MSC重復(fù)輸注，3名接受者輕度發(fā)熱但24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)，無(wú)嚴(yán)重不良事件，青少年和成人耐受性良好。UC – MSC治療效果存在異質(zhì)性，本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)入組時(shí)空腹C肽水平低且HbA1c水平高的受試者更可能臨床緩解，且UC – MSC數(shù)量對(duì)治療結(jié)果影響大，未來(lái)應(yīng)探討最佳劑量和療程。

結(jié)論

據(jù)我們所知，這項(xiàng)試驗(yàn)首次證明，一次重復(fù)靜脈注射同種異體UC-MSC對(duì)患有1型糖尿病的患者是可行且安全的。此外，它還提供了證據(jù)，表明與單純的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，這種療法可能有利于在診斷后的第一年內(nèi)保持內(nèi)源性β細(xì)胞功能。

總之，這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究為T(mén)1DM的治療提供了新的思路和方法，也為后續(xù)相關(guān)工作的開(kāi)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和技術(shù)的進(jìn)步，相信我們離實(shí)現(xiàn)T1DM的根本治愈又近了一步。

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參考資料：

Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3

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