間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 是一種多能細(xì)胞，可分化為基質(zhì)譜系細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC) 是骨髓 (BM-MSC)、脂肪組織、肝臟、羊水、胚胎胎盤、臍帶血和其他組織中的一組非造血細(xì)胞。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠抑制與GVHD病理生理學(xué)有關(guān)的大多數(shù)免疫細(xì)胞的激活和功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過廣泛的免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用抑制適應(yīng)性免疫細(xì)胞的增殖和功能，本文介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞如何調(diào)節(jié)免疫性功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制特性

間充質(zhì)干細(xì)胞抑制免疫細(xì)胞活性的能力是由炎癥環(huán)境所致。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制特性。受損組織總是伴隨著免疫細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的浸潤。炎癥會觸發(fā)間充質(zhì)干細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的趨化因子和粘附分子，包括 CXCR3 配體、CCR5 配體、ICAM-1 和 VCAM-1。

這些分子會誘導(dǎo)與間充質(zhì)干細(xì)胞緊密相關(guān)的免疫細(xì)胞的積累，因此高濃度的 NO（在小鼠 MSCs 中）或色氨酸的消耗（在人類 MSCs 中）會導(dǎo)致免疫細(xì)胞的抑制。其他免疫抑制因子，如 IL-10、TSG6、IL-6、LIF、PGE2、HO-1 和截短的 CCL2 也可能影響免疫細(xì)胞的活化、增殖和功能

它們的協(xié)同作用導(dǎo)致免疫細(xì)胞在 間充質(zhì)干細(xì)胞附近聚集，從而構(gòu)建了一個(gè)微環(huán)境，在該微環(huán)境中，間充質(zhì)干細(xì)胞 產(chǎn)生的局部作用因子的作用被放大，導(dǎo)致強(qiáng)大的免疫抑制。

間充質(zhì)干細(xì)胞如何通過特性調(diào)節(jié)免疫性功能

間充質(zhì)干細(xì)胞與受損組織之間的溝通

由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有廣泛的組織分布、多能分化能力以及在臨床前和臨床研究中已證實(shí)的效果，因此人們認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞在修復(fù)受損組織中起著關(guān)鍵作用。

MSCs 的組織修復(fù)特性。在受損組織部位受到不同炎癥細(xì)胞因子的刺激下，新移入的間充質(zhì)干細(xì)胞會釋放大量生長因子，包括 EGF、FGF、PDGF、TGF- β、VEGF、HGF、Ang-1、KGF、SDF-1、IGF-1 等。

這些生長因子協(xié)調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及干細(xì)胞，通過增強(qiáng)血管生成、抑制白細(xì)胞遷移和引發(fā)內(nèi)在祖細(xì)胞/干細(xì)胞分化來促進(jìn)組織再生和修復(fù)

組織損傷總是與免疫/炎癥細(xì)胞的激活有關(guān)，不僅是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，還有適應(yīng)性免疫細(xì)胞，包括 CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞和B細(xì)胞，這些細(xì)胞由凋亡細(xì)胞、壞死細(xì)胞、受損微血管和基質(zhì)中的因素募集。

因此，這些炎癥分子和免疫細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞一起，協(xié)調(diào)微環(huán)境的變化，導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞動員和分化為基質(zhì)和/或替代受損組織細(xì)胞。

在組織修復(fù)過程中，間充質(zhì)干細(xì)胞和受損組織之間存在復(fù)雜的相互作用。間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的大量旁分泌因子可刺激組織駐留祖細(xì)胞或其他相關(guān)細(xì)胞啟動組織修復(fù)，這或許可以解釋間充質(zhì)干細(xì)胞對組織修復(fù)的顯著有益作用，即使在沒有局部間充質(zhì)干細(xì)胞植入的情況下也是如此。

間充質(zhì)干細(xì)胞與炎癥微環(huán)境

除了間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥微環(huán)境的修復(fù)功能外，越來越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性。間充質(zhì)干細(xì)胞通過抑制 MHC II 類、CD1- α、CD40、CD80 和 CD86 的表達(dá)，以及抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使樹突狀細(xì)胞 (DC) 保持在未成熟狀態(tài)。

體外和體內(nèi)研究中，間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分泌 IL-10 的巨噬細(xì)胞。除了樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過可溶性因子抑制 NK 細(xì)胞。在人類細(xì)胞中觀察到了類似的結(jié)果，即間充質(zhì)干細(xì)胞抑制 IL-2 或 IL-15 驅(qū)動的 NK 細(xì)胞增殖。

適應(yīng)性免疫反應(yīng)中，已知間充質(zhì)干細(xì)胞可以抑制由多種刺激引發(fā)的 T 細(xì)胞增殖、下調(diào) IFN- γ產(chǎn)生并誘導(dǎo) Tr1 細(xì)胞和 Foxp3 ⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

未來展望

基于間充質(zhì)干細(xì)胞分化的修復(fù)是否足以治療疾病，或者間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的改變組織微環(huán)境并導(dǎo)致恢復(fù)的因子是否本質(zhì)上如此。預(yù)計(jì)未來幾年科學(xué)家將繼續(xù)努力闡明間充質(zhì)干細(xì)胞的確切作用、其修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)功能，以及賦予和控制其在疾病治療中的臨床療效的機(jī)制。

參考資料：Ma, S., Xie, N., Li, W., et al. Immunobiology of mesenchymal stem cells. Cell Death Differ 21, 216–225 (2014). https://doi.org/10.1038/cdd.2013.158

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