概述：本文回顧了慢阻肺的病理生理特征和間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的5大治療機制，基于它們抗炎、免疫調(diào)節(jié)特性、抑制蛋白酶釋放、分化成肺細胞潛力以及旁分泌的的能力，為慢性阻塞性肺病的治療開辟了全新的路徑。

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球最常見的慢性呼吸道疾病，也是發(fā)病和死亡的主要原因。鑒于導致COPD發(fā)展的首要風險因素是吸煙，COPD的初始治療是戒煙。但即使戒煙后，炎癥、細胞凋亡和氧化應激仍會持續(xù)存在并繼續(xù)導致COPD。

間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的5大作用機制，你都了解嗎？

傳統(tǒng)方法治療慢性阻塞性肺病的缺點

傳統(tǒng)治療慢性腎病的方法，如藥物調(diào)控、透析及腎移植，雖能控制癥狀與延緩疾病進展，卻固有缺陷。藥物僅治標難治本；透析成本高昂且易引發(fā)并發(fā)癥，并非完美生理功能替代；腎移植面臨供體稀缺與排異風險。

這些療法均不能阻止其進展或修復受損肺組織及功能，無法降低該疾病的死亡率。對于慢阻肺尚無有效治療手段，傳統(tǒng)療法只能控制癥狀，無法逆轉肺部損傷，因此迫切需要新手段來應對這一疾病。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 治療的最新進展使這種方法成為臨床治療多種肺部疾病的有力候選方法。這些多能非造血祖細胞可以從多種組織中輕松獲取并高效擴增，并且具有強大的免疫抑制特性，可用于成功的自體和異體移植。

什么是間充質(zhì)干細胞？

干細胞可以根據(jù)其來源進行分類，包括胚胎干細胞和成體干細胞。成體干細胞從骨髓、脂肪組織和胎盤等多種組織中的未分化細胞中獲得，具有來源豐富、免疫原性低、易于體外分離和培養(yǎng)等優(yōu)點。

間充質(zhì)干細胞也稱為間充質(zhì)基質(zhì)細胞屬于成體干細胞，最初于20世紀60年代末從骨髓基質(zhì)細胞中分離得到，是一種多能的成纖維細胞樣細胞，可以從骨髓、脂肪、臍帶和其他組織中分離出來這與它們在各處的分布相一致。

MSC具有自我更新、多向分化的特點，能夠分化成不同譜系的細胞，使病變器官再生,在不同的器官和組織中具有廣泛的潛在治療應用前景。

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抽煙導致的慢阻肺過程

研究表明，香煙煙霧可直接激活巨噬細胞，導致氧化劑和蛋白酶的釋放，進而介導肺泡壁破壞并導致肺氣腫的形成。并且香煙煙霧還被證明能激活上皮細胞分泌各種蛋白酶和炎癥介質(zhì)，從而支持導致肺氣腫的炎癥過程。

間充質(zhì)干細胞治療慢阻肺的5大作用機制

1.間充質(zhì)干細胞的抑制炎癥作用

間充質(zhì)干細胞預防肺氣腫的機制之一是通過調(diào)節(jié)可溶性抗炎分子的釋放和激活細胞抗炎途徑來抑制炎癥反應。

干細胞可以分泌抗炎細胞因子和因子，例如白細胞介素10 (IL-10)、轉化生長因子-β (TGF-β) 和前列腺素 E2 (PGE2)。這些分子可抵消促炎信號通路，抑制免疫細胞募集和激活，并抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。通過減少炎癥，有助于最大限度地減少組織損傷并創(chuàng)造有利于愈合和修復的環(huán)境^【1】。

在一項^【2】慢阻肺患者的臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)靜脈輸注同種異體間充質(zhì)干細胞可抑制循環(huán)C反應蛋白的水平。

2.間充質(zhì)干細胞能夠抑制蛋白酶釋放

研究表明，在因吸煙誘發(fā)肺氣腫的大鼠中，肺部間充質(zhì)干細胞可逆轉肺中基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)-9 和 MMP-12的誘導，無論是mRNA水平還是蛋白質(zhì)水平。

盡管這種影響的機制基礎尚未完全了解，但部分原因是間充質(zhì)干細胞抑制了正反饋回路，包括由香煙煙霧激活的炎癥和結構細胞釋放蛋白酶，以及這些蛋白酶募集額外的炎癥細胞。^【3】

3.間充質(zhì)干細胞分化為受損肺組織的細胞

間充質(zhì)干細胞可分化為肺特異性細胞并替換受損或死亡的細胞，提高內(nèi)源性組織駐留干細胞的活性和再生潛力，促進肺結構再生，改善氣道的結構完整性，減少氣流受限并恢復肺功能。

一些研究表明，移植的間充質(zhì)干細胞在遷移到其他器官（如肝臟）之前會首先偏好肺部^【4】。另外多項研究表明， 間充質(zhì)干細胞可以植入成熟分化的氣道和肺泡上皮細胞中，分化為肺泡上皮細胞，從而改善由彈性蛋白酶誘發(fā)的慢阻肺。

最近，細胞替換或植入的概念又重新興起。使用替代細胞來源植入基底樣氣道上皮祖細胞、iPSC衍生的肺上皮細胞或胚胎干細胞衍生的AT2細胞可為受損肺組織再生提供潛在的治療效果。

4.間充質(zhì)干細胞的旁分泌作用

近年來，人們對間充質(zhì)干細胞的旁分泌作用越來越感興趣，間充質(zhì)干細胞的分泌蛋白組已成為各種肺部疾病細胞療法的潛在替代品。

間充質(zhì)干細胞通過旁分泌信號發(fā)揮作用，旁分泌信號涉及生物活性因子和信號分子的分泌。這些包括細胞因子、生長因子、趨化因子和細胞外囊泡，它們作用于肺組織中的鄰近細胞。旁分泌信號通過影響各種細胞類型（如免疫細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞）來促進組織修復和再生。

Schweitzer等人證明脂肪間充質(zhì)干細胞對香煙煙霧引起的肺部和慢阻肺（如肺氣道擴張、體重減輕和骨髓抑制）有治療作用，并提出這些作用是由脂肪間充質(zhì)干細胞釋放的旁分泌因子造成的。^【6】

另研究表明，干細胞釋放的信號刺激內(nèi)源性修復機制的激活，促進細胞增殖和遷移，并調(diào)節(jié)炎癥反應^【5】。

5.間充質(zhì)干細胞的抗纖維化作用

間充質(zhì)干細胞還具有抗纖維化作用，這在慢阻肺管理中至關重要，因為纖維化是該疾病的特征。

干細胞可以分泌抗炎細胞因子和因子，例如白細胞介素10 (IL-10)、轉化生長因子-β (TGF-β) 和前列腺素E2 (PGE2)。這些分子可抵消促炎信號通路，抑制免疫細胞募集和激活，并抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。

研究表明通過減少炎癥，間充質(zhì)干細胞有助于最大限度地減少組織損傷并創(chuàng)造有利于愈合和修復的環(huán)境 ^【7】。

另一項研究表明，間充質(zhì)干細胞可以抑制成纖維細胞和肌成纖維細胞的活化，從而減少過多的膠原沉積并防止肺部纖維化重塑的進展^【8】。

結論

間充質(zhì)干細胞因其免疫調(diào)節(jié)特性而特別受關注。它們與免疫細胞相互作用并調(diào)節(jié)其活性，促進抗炎環(huán)境。它們可以分泌各種因子，包括抗炎細胞因子、生長因子和細胞外囊泡，抑制促炎反應并促進組織修復過程為慢阻肺患者治愈帶來新的希望。

這些綜合機制協(xié)同作用，不僅促進了肺部的再生與修復，也為慢性阻塞性肺病的治療開辟了全新的路徑，預示著未來在此領域的廣闊前景和希望。

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【1】Mesenchymal stem cells for inflammatory airway disorders: promises and challenges. Fan XL, Zhang Z, Ma CY, Fu QL. Biosci Rep. 2019;39:0. 

【2】Guan XJ, Song L, Han FF, et al. Mesenchymal stem cells protect cigarette smoke-damaged lung and pulmonary function partly via VEGF-VEGF receptors. J Cell Biochem 2013; 114: 323–335.

【3】Churg A, Wang RD, Tai H, et al. Macrophage metalloelastase mediates acute cigarette smoke-induced inflammation via tumor necrosis factor-alpha release. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1083–1089.

【4】Gao J, et al. The dynamic in vivo distribution of bone marrow-derived mesenchymal stem cells after infusion. Cells Tissues Organs. 2001;169(1):12–20.

【5】The secretion profile of mesenchymal stem cells and potential applications in treating human diseases. Han Y, Yang J, Fang J, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022;7:92. 

【6】Schweitzer K, et al. Adipose stem cell treatment in mice attenuates lung and systemic injury induced by cigarette smoking. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(2):215–25.

【7】Mesenchymal stem cells for inflammatory airway disorders: promises and challenges. Fan XL, Zhang Z, Ma CY, Fu QL. Biosci Rep. 2019;39:0.

【8】Lung fibrosis and fibrosis in the lungs: is it all about myofibroblasts? Ortiz-Zapater E, Signes-Costa J, Montero P, Roger I. Biomedicines. 2022;10:1423.

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