幾十年來，中國一直在從實驗室到臨床積極研究干細(xì)胞療法，近年來，干細(xì)胞療法的臨床試驗在中國蓬勃發(fā)展，因此，人們對其在治療多種疾病和損傷（這些疾病和損傷具有很高的未滿足醫(yī)療需求）方面的治療潛力產(chǎn)生了巨大的熱情和期望。

近年來，干細(xì)胞研究和開發(fā)所取得的進展一直推動著中國臨床轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

本文重點介紹了，2008年-2024年期間中國臨床試驗注冊中心注冊的干細(xì)胞臨床項目的研究進展，其中重點闡述了2024年在ChiCTR注冊的干細(xì)胞臨床研究概況，中國干細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗的考慮因素。以便滿足生物技術(shù)利益相關(guān)者日益增長的需求，促進中國干細(xì)胞治療的發(fā)展。

• 關(guān)于中國臨床試驗注冊中心：中國臨床試驗注冊中心（Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR）是由四川大學(xué)華西醫(yī)院吳泰相教授和李幼平教授團隊于2005年建立、2007年由衛(wèi)生部指定其代表我國參加世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺的國家臨床試驗注冊中心，并于同年被認(rèn)證為世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺的一級注冊機構(gòu)，是非贏利的學(xué)術(shù)機構(gòu)。

中國干細(xì)胞研究史

中國的干細(xì)胞或干細(xì)胞相關(guān)研究可以追溯到20世紀(jì)60年代，當(dāng)時中國胚胎學(xué)家佟第洲開始了細(xì)胞核移植的研究。這些研究由佟第洲及其同事進行，旨在將細(xì)胞核移植技術(shù)引入早期發(fā)育海洋物種的克隆生物中，并于1963年在中文期刊上發(fā)表，此后，魚類和其他動物的克隆和育種技術(shù)在中國的應(yīng)用迅速增加。

二十年后，根據(jù)國家戰(zhàn)略需求，中國通過各種科技計劃啟動和支持干細(xì)胞研究和開發(fā)。早在1986年，中國就批準(zhǔn)了國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃），并由科技部（MOST）指導(dǎo)開發(fā)關(guān)鍵的生物、農(nóng)業(yè)和制藥技術(shù)。

863計劃自實施以來，在中國高科技研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，特別是整個生物技術(shù)研究中發(fā)揮了重要作用。1997年，中國政府為加強基礎(chǔ)研究，組織了國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展規(guī)劃（973計劃）。973計劃由科技部實施，重要的是，它采取以人為本的方針，在不同科學(xué)領(lǐng)域開展基礎(chǔ)研究，包括生物技術(shù)研究領(lǐng)域。863和973計劃對中國干細(xì)胞科學(xué)的發(fā)展都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

2006年，中國制定并實施了為期15年的國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020年）包括干細(xì)胞人體組織工程技術(shù)在內(nèi)的生物技術(shù)是國家重點發(fā)展的八大前沿技術(shù)領(lǐng)域之一。

中國科學(xué)院課題組分析了干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢，繪制了干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)發(fā)展的宏偉藍(lán)圖，提出了近期目標(biāo)（2010-2020年）、中期目標(biāo)（2021-2030年）和遠(yuǎn)期目標(biāo)（2031-2050年）。正如預(yù)期的那樣，盡管再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的干細(xì)胞研發(fā)仍有許多障礙需要克服，但前景看起來十分光明。

2008-2004年ChiCTR注冊的干細(xì)胞臨床研究概況

截至2024年9月5號，我們通過關(guān)鍵詞“干細(xì)胞”在中國臨床試驗注冊中檢索，已有100多家醫(yī)療機構(gòu)和738多項干細(xì)胞臨床研究項目在ChiCTR成功注冊。 

這些臨床研究覆蓋了全國一半以上的省份，其中華東地區(qū)最多，包括上海、廣東、北京和湖北等。在絕大多數(shù)（83.3%）臨床研究中都探索了間充質(zhì)干細(xì)胞，其他類型的細(xì)胞包括神經(jīng)元干細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、羊膜上皮細(xì)胞、支氣管基底細(xì)胞和巨核細(xì)胞祖細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞大多來源于臍帶組織和胎盤組織、骨髓、月經(jīng)血和脂肪組織，也有其他來源，包括胚胎干細(xì)胞和牙髓。

除間充質(zhì)干細(xì)胞外，其他干細(xì)胞的來源包括胚胎干細(xì)胞、羊膜組織和支氣管基底層等自體組織。

干細(xì)胞臨床研究的適應(yīng)癥種類繁多，一般涉及各器官系統(tǒng)疾病，主要包括消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和皮下組織、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織等。

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自COVID-19大流行爆發(fā)以來，干細(xì)胞療法也被用于治療與COVID-19相關(guān)的重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合癥。值得注意的是，與免疫細(xì)胞療法以腫瘤為重點的趨勢不同，這些干細(xì)胞臨床研究很少涉及惡性腫瘤。
2024年在ChiCTR注冊的干細(xì)胞臨床研究概況

截至2024年9月，我們通過關(guān)鍵詞“干細(xì)胞”在中國臨床試驗注冊中檢索，2024年已有38多家醫(yī)療機構(gòu)和38項干細(xì)胞臨床研究項目在ChiCTR成功注冊。 

另一方面，干細(xì)胞產(chǎn)品的研發(fā)在中國蓬勃發(fā)展。國家藥監(jiān)局自2019年起啟動了干細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管科普行動，以完善此類先進治療產(chǎn)品的監(jiān)管框架，此后又發(fā)布了或規(guī)劃了多個關(guān)于干細(xì)胞類產(chǎn)品研發(fā)的指導(dǎo)意見。

自《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》（AMSCCR）實施以來，目前已有數(shù)103干細(xì)胞產(chǎn)品申辦者與負(fù)責(zé)研究藥物審評的國家藥監(jiān)局藥物評價中心（CDE）進行了溝通。

目前，已有138余種來源于臍帶、骨髓、脂肪、胎盤、月經(jīng)或牙髓的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗申請獲得CDE批準(zhǔn)。

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值得注意的是，這些項目中的大多數(shù)也已根據(jù)AMSCCR進行了注冊，而且這些臨床試驗所探索的適應(yīng)癥范圍–包括膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主疾病、糖尿病足潰瘍、缺血性中風(fēng)、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性牙周炎或特發(fā)性肺纖維化–與相應(yīng)的臨床研究是一致的。

雖然這些注冊干細(xì)胞臨床研究的數(shù)據(jù)，并非絕對被接納為AMSCCR規(guī)定的藥物評價證據(jù)，但CDE已普遍承認(rèn)這些數(shù)據(jù)的價值，有助初步了解受試產(chǎn)品的臨床效益風(fēng)險狀況，以及制定以市場為導(dǎo)向的臨床試驗計劃。如果在根據(jù)AMSCCR注冊的臨床研究中發(fā)現(xiàn)了某些干細(xì)胞產(chǎn)品的劑量遞增效應(yīng)，則不一定要重新進行一般IND申請所需的劑量探索試驗。

事實上，有少數(shù)干細(xì)胞研究產(chǎn)品根據(jù)在AMSCCR研究中獲得的安全信息，獲準(zhǔn)進入第二階段臨床試驗。

中國干細(xì)胞產(chǎn)品臨床試驗的考慮因素

明確的臨床獲益是干細(xì)胞產(chǎn)品在中國獲得上市許可的前提條件。細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品與其他藥物產(chǎn)品在臨床試驗的不同階段通常具有共同的原理和目的，即在早期臨床試驗中探索試驗產(chǎn)品的劑量遞增、安全性和耐受性，然后在后期的確認(rèn)性臨床試驗中探索針對目標(biāo)人群的治療方案和獲益風(fēng)險特征。然而，干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床試驗也有明顯不同的考慮因素。

倫理審查：人類生物醫(yī)學(xué)研究的倫理共識已經(jīng)建立，但與其他藥品相比，人類干細(xì)胞研究中存在更多的倫理困境，涉及生物材料的捐獻、細(xì)胞來源以及干細(xì)胞臨床試驗的監(jiān)督等。國際干細(xì)胞研究學(xué)會等學(xué)術(shù)團體對干細(xì)胞研究的基本倫理原則提出了不斷發(fā)展的科學(xué)觀點，例如科研企業(yè)誠信、自愿知情同意、患者福利、透明度和社會公正，這些也在中國干細(xì)胞臨床研究倫理審查中得到了涉及，如《涉及人類的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指導(dǎo)意見》。

首次人體研究：臨床前概念驗證研究對于了解干細(xì)胞產(chǎn)品的生物學(xué)特性（如作用機制、增殖、分化和遷移）以及致瘤性等安全問題至關(guān)重要，對于確定臨床研究的給藥方案和預(yù)測人體內(nèi)的分布和作用也具有重要意義，盡管跨物種生理差異和免疫不相容性可能是準(zhǔn)確推斷體內(nèi)細(xì)胞行為的障礙。為干細(xì)胞療法建立一組更具信息量的動物模型可能有助于克服這些缺點。

首次人體臨床試驗應(yīng)謹(jǐn)慎開始，采用劑量遞增方案和間隔給藥，以避免受試者同時暴露于不合理的并發(fā)癥。對于應(yīng)輸送到病變區(qū)域而不是全身給藥的干細(xì)胞產(chǎn)品，還應(yīng)與細(xì)胞一起評估輸送系統(tǒng)的可行性和生物相容性，例如用于心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的血管內(nèi)導(dǎo)管插入或手術(shù)注射。此外，建議對活細(xì)胞進行臨床追蹤，因為它有利于展示干細(xì)胞在體內(nèi)的生物分布、移植和清除。

效益風(fēng)險評估：在中國，干細(xì)胞產(chǎn)品已在多種適應(yīng)癥中開展研究。臨床獲益評價建議采用與臨床實踐指南或共識一致的終點。未經(jīng)驗證或替代終點，例如細(xì)胞因子或生物標(biāo)志物的變化、減少或停止伴隨治療等，一般不被接受為確認(rèn)性臨床試驗的主要療效評價標(biāo)準(zhǔn)，除非此類終點與患者臨床獲益之間的相關(guān)性已得到證實。

干細(xì)胞產(chǎn)品作為活體藥物，通常在體內(nèi)存活時間較長；重復(fù)使用同種異體干細(xì)胞產(chǎn)品可能會誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而降低其有效性和/或增加安全風(fēng)險。因此，療效持續(xù)時間是干細(xì)胞產(chǎn)品的效益風(fēng)險評估中關(guān)注的重點，需要持續(xù)監(jiān)測和長期隨訪，以避免出現(xiàn)延遲反應(yīng)，例如治療后形成腫瘤。

結(jié)論

近年來，干細(xì)胞治療已成為中國非常有前景的生物醫(yī)學(xué)研究課題。過去幾十年來，隨著對干細(xì)胞研究的科學(xué)、社會和倫理方面的認(rèn)識不斷加深，中國的干細(xì)胞臨床研究也在不斷發(fā)展。

盡管在中國和許多其他國家，監(jiān)督和促進干細(xì)胞治療發(fā)展的最有效方式還遠(yuǎn)未完善，但在設(shè)計良好的監(jiān)管體系中，以患者為中心的評估對于保護患者和臨床利益風(fēng)險評估至關(guān)重要。

資料圖源來自：中國臨床試驗注冊中心，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

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