近期在Cell Discovery上由長征醫(yī)院、仁濟(jì)醫(yī)院和中科院等單位合作，完成一例自體內(nèi)胚層干細(xì)胞來源胰島組織治療2型糖尿病的案例，效果出色。

上海長征醫(yī)院完成世界首例，干細(xì)胞治療2型糖尿病，3月停掉胰島素，12月停掉阿卡波糖，14月停掉二甲雙胍

患者為59歲男性，有25年2型糖尿病病史，2017年6月出現(xiàn)終末期糖尿病腎病并接受腎移植，2019年11月起血糖控制不佳，血糖水平在3.66-14.60mmol/L之間，平均血糖偏移幅度（MAGE）為5.54mmol/L。

由于對低血糖的主要擔(dān)憂以及考慮血糖控制不佳對供體腎臟長期生存的不利影響，患者同意使用自體內(nèi)胚層干細(xì)胞衍生的胰島組織的肝內(nèi)移植。

由上圖可見該細(xì)胞是通過自體外周血誘導(dǎo)多能干細(xì)胞建立了內(nèi)胚層祖細(xì)胞（EP），然后再將其衍生為胰島組織。

前期的研究證實(shí)，將內(nèi)胚層干細(xì)胞EnSC或內(nèi)胚層干細(xì)胞衍生胰島移植到免疫缺陷動物中，未檢測到腫瘤形成或表明細(xì)胞增殖的囊性/導(dǎo)管結(jié)構(gòu)。

患者接受了經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈移植，給予了120萬個IEQ的胰島組織，符合臨床胰島移植注冊的監(jiān)管指南。在指定訪視時，在基線、第4、8、12、16、20、24、36和48周以及之后的指定時間點(diǎn)通過混合膳食耐受性試驗(yàn) （MMTT） 檢查內(nèi)分泌功能和糖尿病特異性參數(shù)，使用24小時實(shí)時連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng) （CGM） 測量患者的血糖控制。

在長達(dá)116周（近2年半）的隨訪期間，無論是通過上腹部的MRI還是通過血清腫瘤相關(guān)抗原標(biāo)志物的測量均未檢測到腫瘤形成。

在前116周內(nèi)監(jiān)測了三個主要臨床結(jié)局，即血糖目標(biāo)、外源性胰島素的減少以及空腹和進(jìn)餐刺激的循環(huán) C 肽/胰島素水平。

早在移植后第2周，就觀察到患者血糖控制的明顯變化，MAGE從5.50mmol/L下降到3.60mmol/L，滴度從56.7%迅速增加到77.8%。在同一時期，超時（TAR）較基線下降了55%，而嚴(yán)重高血糖（>13.9mM）和低血糖（<3.9mM）的事件完全消失。在第4周和第12周之間，觀察到動態(tài)平均血糖波動顯著降低（從 5.50 到2.6mmol/L）和TITR穩(wěn)步上升（從81%到90%）。第32周后，患者的滴度已輕松達(dá)到99%，此后一直保持下去，而血糖變異性的金標(biāo)準(zhǔn)MAGE從5.50mM降低到1.60mM。

重要的是，在術(shù)后 116 周的整個隨訪期間未觀察到低血糖或嚴(yán)重高血糖發(fā)作。此外，MMTT顯示手術(shù)后血糖變異性趨于穩(wěn)定，表現(xiàn)為穩(wěn)定的空腹血糖濃度和餐后血糖濃度的顯著降低（基線時最大值為21.3 mM，第105周時最大值為9.1 mM）。血紅蛋白 A1c 水平從 6.6%（基線）下降到 5.5%（第 85 周）和 4.6%（第 113 周）。

與術(shù)前水平相比，術(shù)后平均空腹C肽水平（0.68 nmol/L）增加了3倍。

值得注意的是，胰島素需求逐漸減少，直到第11周結(jié)束時完全停藥，口服抗糖尿病藥物從第44周開始逐漸減少，并在第48周（阿卡波糖）和第56周（二甲雙胍）停藥。

總的來說，這是國際上首次使用自體衍生胰島治療胰島功能受損的T2D患者的人體組織替代療法。

前27個月的數(shù)據(jù)顯示血糖控制有顯著改善，并提供了干細(xì)胞來源的胰島組織可以挽救晚期T2D患者胰島功能的第一個證據(jù)。移植物耐受性良好，沒有腫瘤形成或嚴(yán)重的移植物相關(guān)不良事件。

參考資料：Wu, J., Li, T., Guo, M. et al. Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue. Cell Discov 10, 45 (2024). https://doi.org/10.1038/s41421-024-00662-3

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