阿爾茨海默病 (AD) 是最常見(jiàn)的老年癡呆類型，2019年導(dǎo)致超過(guò)121,499人死于AD，使AD成為美國(guó)的第六大病因。AD是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力下降，行為障礙會(huì)影響一個(gè)人獨(dú)立運(yùn)作的能力，最終導(dǎo)致死亡。
近年來(lái)各類干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)
盡管對(duì)AD的病理生理學(xué)的理解取得了進(jìn)展，但該疾病的治療選擇是有限的。近年來(lái)，利用干細(xì)胞進(jìn)行臨床前研究和臨床試驗(yàn)的突破為研究和治療AD患者的新視角鋪平了道路。干細(xì)胞在生物體的整個(gè)生命周期中具有自我更新、增殖、分化和產(chǎn)生分化細(xì)胞的獨(dú)特能力。由于這些特性，這些細(xì)胞被認(rèn)為是細(xì)胞替代療法的最合適選擇。
迄今為止，已經(jīng)描述了幾種具有不同差異能力的干細(xì)胞來(lái)源。全能細(xì)胞起源于一兩次合子分裂后的卵裂球，具有產(chǎn)生所有組織的能力，最終形成整個(gè)生物體，包括額外的胚胎組織。多能干細(xì)胞可以產(chǎn)生所有三個(gè)胚層，即內(nèi)胚層、外胚層和中胚層。胚胎干細(xì)胞 (ESCs)，源自內(nèi)細(xì)胞團(tuán) (ICM) ，以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSCs)，可通過(guò)體細(xì)胞的核重編程在體外產(chǎn)生 (圖1)，是多能干細(xì)胞的顯著例子。
近年來(lái)各類干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)
在當(dāng)前的文章中，我們回顧了關(guān)于不同來(lái)源的干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的最新進(jìn)展，并在國(guó)家和國(guó)際登記處提供了每個(gè)可用臨床試驗(yàn)的綜合列表。最后，我們討論了由AD病理學(xué)和技術(shù)限制引起的阻礙干細(xì)胞技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室向床邊轉(zhuǎn)變的缺陷。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)需要增加臨床試驗(yàn)，以揭示移植細(xì)胞的作用方式和潛在的治療機(jī)制，以及控制再生和神經(jīng)元微環(huán)境的分子機(jī)制。
胚胎干細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默癥的臨床試驗(yàn)
ESC在體外具有無(wú)限增殖壽命，同時(shí)還具有在體內(nèi)產(chǎn)生任何成體細(xì)胞的能力。限制胚胎干細(xì)胞在臨床試驗(yàn)中使用的障礙包括它們的純化和保存過(guò)程、分離細(xì)胞的多能性驗(yàn)證、胚胎體形成、它們的致瘤能力以及使用人類胚胎干細(xì)胞 (hESCs) 產(chǎn)生的倫理影響源于植入前胚胎。然而，它們作為AD嚙齒動(dòng)物模型中細(xì)胞移植來(lái)源的作用已被廣泛研究。
胚胎神經(jīng)干細(xì)胞也被研究作為AD小鼠模型中治療細(xì)胞的另一種可能來(lái)源。神經(jīng)干細(xì)胞是多能神經(jīng)前體，可在體外和體內(nèi)分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。已經(jīng)提出了解釋神經(jīng)干細(xì)胞可能的疾病改善作用的不同機(jī)制，包括神經(jīng)血管損傷修復(fù)、通過(guò)與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)元替代、神經(jīng)遞質(zhì)補(bǔ)充、促進(jìn)突觸可塑性和細(xì)胞存活的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持。神經(jīng)干細(xì)胞可以分化并產(chǎn)生成熟的神經(jīng)元（直接神經(jīng)發(fā)生）或首先分化成神經(jīng)NPC（間接神經(jīng)發(fā)生）。將胚胎小鼠神經(jīng)干細(xì)胞移植到APP/PS1小鼠海馬中后，可誘導(dǎo)增強(qiáng)突觸修復(fù)和保護(hù)基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元。
測(cè)試這些類型干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)僅記錄在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（表格1）。
表格1：神經(jīng)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病癥患者的臨床試驗(yàn)
| 干涉 | 劑量[n]/途徑 | 臨床階段/標(biāo)識(shí)符 | 數(shù)量/條件 | 地位 | 主要發(fā)現(xiàn) | 參考號(hào) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 人神經(jīng)干細(xì)胞 | (I)低劑量[10]/鼻內(nèi)； (II)中等劑量[10]/鼻內(nèi)；(III)高劑量[10]/鼻內(nèi)； (IV) 安慰劑[10]/鼻內(nèi) | NA/ChiCTR2000028744 | 40/AD診斷；50-75歲；MMSE 10–20；Hachinski缺血評(píng)分改善≤4分；漢密爾頓精神抑郁量表≤10；Fazekas 量表 ≤2 | 尚未招募 | 不適用 | ( 61 ) |
| 人神經(jīng)干細(xì)胞 | (I) 低劑量[9]/鼻內(nèi)； (II)中等劑量[9]/鼻內(nèi)； (III)高劑量[9]/鼻內(nèi)； (IV) 安慰劑——生理鹽水[9]/鼻內(nèi) | NA/ChiCTR2000039011 | 36/可能公元；50-75歲；MMSE 5-20；Hachinski缺血評(píng)分≤4；GDS≤10；Fazekas量表≤2；MTA分?jǐn)?shù)≥2 | 尚未招募 | 不適用 | ( 62 ) |
| 自體 hNSC | 不適用 | NA/ChiCTR-ONC-17014171 | 30/AD診斷；40-80歲；無(wú)血液、肝臟、腎臟或胸部病變 | 未經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn) | 不適用 | ( 63 ) |
間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)
在不同的成體干細(xì)胞系中，間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞很容易獲得，因此已成為最廣泛研究的可能的AD療法。間充質(zhì)干細(xì)胞是分級(jí)的出生后干細(xì)胞，能夠自我更新并保持多種分化潛能。間充質(zhì)干細(xì)胞可以從多種來(lái)源中分離出來(lái)，可以分化成多種類型的組織，具有高擴(kuò)增能力和低免疫原性和致癌潛力。
- 關(guān)于它們?cè)贏D病理學(xué)中的作用，據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生，增強(qiáng)Aβ清除，通過(guò)上調(diào)IL-10等神經(jīng)保護(hù)細(xì)胞因子來(lái)改變先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)減少促炎細(xì)胞因子的量TNF-α和IL-1β。還觀察到β-淀粉樣蛋白沉積減少和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬活性增加。
已經(jīng)有多項(xiàng)臨床研究檢查了hUC-MSCs在AD患者中可能的治療益處。表2）。
表2：臍帶、羊膜和胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)
| 干涉 | 劑量[n]/途徑 | 臨床階段/標(biāo)識(shí)符 | 數(shù)量/條件 | 地位 | 主要發(fā)現(xiàn) | 參考號(hào) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | (一)低劑量：3×106個(gè)細(xì)胞/腦[3]/IC；（二）高劑量：6×106 個(gè)細(xì)胞/腦[6]/IC | I期/NCT01297218和I、IIa 期/NCT01696591 | 9/可能AD；>50歲；K-MMSE 10–24；正向PIB-PET | 完全的 | 無(wú)嚴(yán)重不良事件；無(wú)劑量限制性毒性。K-MMSE變化：低劑量-9.5±0.7；高劑量-8.4±5.6。ADAS-Cog變化：低劑量20.0±9.9；高劑量8.6±13.1 | ( 79 – 81 ) |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 第1階段：（I）低劑量：1×107個(gè)細(xì)胞/腦[3]/ICV，3次輸注；(II)高劑量：3×107個(gè)細(xì)胞/腦[6]/ICV，3次輸注。第2階段：（I）高劑量：3×107個(gè)細(xì)胞/腦[24]/ICV，3次輸注；(II)安慰劑(生理鹽水2mL)[12]/ICV，3次輸注 | I期、IIa期/ NCT02054208 | 46/可能公元；50-85歲；K-MMSE 18-26；陽(yáng)性 PIB-PET 或 florbetaben PET | 完全的 | 第一階段結(jié)果：輸注后出現(xiàn)短暫發(fā)熱和腦脊液白細(xì)胞增多（9 名患者）。CSF 生物標(biāo)志物：注射后 1 天，t-tau、p-tau、Aβ42 減少，MSC 標(biāo)志物增加。K-MMSE變化（12周）：低劑量0.0±2.0；高劑量0.7±1.6。ADAS-Cog變化（12周）：低劑量0.7±4.0；高劑量2.3±5.0 | ( 82 , 83 ) |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 不適用 | I期、IIa期/ NCT03172117 | NCT02054208的主題 | 招聘 | 不適用 | ( 84 ) |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 不適用 | 不適用/ NCT04954534 | 在NCT02054208中接受安慰劑治療的受試者 | 尚未招募 | 不適用 | ( 85 ) |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 0.5×106個(gè)細(xì)胞/kg [30]/IV，8次輸注 | 一、二期/ NCT01547689 | 30/可能AD；50-85歲；最小均方誤差 3–20 | 未知 | 不適用 | ( 86 ) |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | (I)0.5×106個(gè)細(xì)胞/kg/IV，8次輸注； (II)安慰劑(生理鹽水)/IV，8次輸注 | 一、二期/ NCT02672306 | 16/可能患有 AD 或混合性癡呆；50-85歲；最小均方誤差 10-26；膽堿酯酶抑制劑或重酒石酸卡巴林膠囊治療 | 未知 | 不適用 | ( 87 ) |
| 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 | 1×107細(xì)胞 [6]/IV，4次輸注 | 一期/ NCT04040348 | 6/AD 或可能 AD；50-85歲；MMSE 20-26；淀粉樣蛋白 PET 或 CSF Aβ42 陽(yáng)性 | 招聘 | 不適用 | ( 88 ) |
| 人羊膜和 UC-MSC | 靜脈注射、鼻內(nèi)、霧化器取決于患者情況 | 一期/ NCT03899298 | 5,000/多種健康狀況；>18歲 | 尚未招募 | 不適用 | ( 89 ) |
| 人羊膜和 UC-MSC | 路線取決于患者狀況 | 一期、二期/ NCT04684602 | 5,000/多種健康狀況；>18歲 | 招聘 | 不適用 | ( 90 ) |
| 人胎盤 MSC (CB-AC-02) | 第1階段：(I)第1組：2×108個(gè)細(xì)胞/IV，1次注射；(II)第2組：2×108個(gè)細(xì)胞/IV，注射2次。第2階段：（I）第1組（K-MMSE20-26）：2×108 個(gè)細(xì)胞/IV，2次注射；(II) 第2組 (K-MMSE10–19)：2×108個(gè)細(xì)胞/IV，注射2次；(III) 安慰劑[12]/ICV，2次注射 | 一、二期/ NCT02899091 | 24/可能公元；>50歲；最小均方誤差 10-26；淀粉樣蛋白 PET 陽(yáng)性；MRI 或 PET 結(jié)果提示 AD | 招聘 | 不適用 | ( 91 ) |
胎盤干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)
據(jù)報(bào)道，胎盤是MSCs的另一個(gè)有效來(lái)源。CB-AC-02（人胎盤 MSCs）靜脈移植的安全性和潛在治療效果將在I/IIa期臨床試驗(yàn)（NCT02899091）中進(jìn)行評(píng)估，該試驗(yàn)?zāi)壳罢谡心紖⑴c者。這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)將招募24名可能患有AD、淀粉樣蛋白配體正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 呈陽(yáng)性淀粉樣蛋白以及MRI或PET掃描影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的患者。
脂肪干細(xì)胞在治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)
脂肪衍生的SCs (ADSCs) 已被廣泛研究，因?yàn)橹窘M織取材方便。
臨床前證據(jù)已轉(zhuǎn)化為幾項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（表3）。
表3：脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞治療阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)
| 干涉 | 劑量[n]/途徑 | 臨床階段 | 數(shù)量/條件 | 地位 | 主要發(fā)現(xiàn) | 參考號(hào) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| ADSVF | 3.5–20cm3SVF，每次注射4.05×105–6.2×107個(gè)細(xì)胞/cm3/ICV，AD患者輸注1–8次 | 第一階段 | 31/多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，公元 10年 | 完全的 | 輕微副作用（頭痛、切口痛）；8例患者病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；3名患者的腦脊液生物標(biāo)志物減少 | ( 96 ) |
| ADSVF | 路線取決于患者狀況 | 不適用/ NCT01953523 | 3,000/多種健康狀況；>16歲 | 完全的 | 不適用 | ( 97 ) |
| 自體ADSC (AstroStem) | (I) 自體ADSC[11]/IV，注射9次； (II) 安慰劑（含30%自體血清的生理鹽水）[10]/IV，注射9次 | 一期、二期/NCT03117738 | 21/可能公元；>50歲；最小均方誤差 16–26 | 完全的 | 沒(méi)有不良事件報(bào)告；ADAS-Cog變化：Astrostem +5.9±6.8安慰劑 +3.0±5.4；MMSE 變化：Astrostem -3.4±2.8安慰劑 -1.4±2.8 | ( 98 ) |
| 自體ADSC (AstroStem) | (I) 2個(gè)注射器，裝有2.0×108個(gè)細(xì)胞/20mL鹽水和30%自體血清和多奈哌齊安慰劑/IV，注射4次；(II) 5mg多奈哌齊和 Astrostem安慰劑/IV，4 次注射 | IIb期/NCT04482413 | 80/可能輕度 AD；>50歲；MMSE20-24；自診斷以來(lái)未服用AD藥物；ADCSF生物標(biāo)志物陽(yáng)性 | 尚未招募 | 不適用 | ( 99 ) |
| ADSC (HB-adMSC) | 2.0×108個(gè)細(xì)胞/IV，注射4次 | I期、IIa期/NCT04228666 | 不適用 | 因新冠肺炎而撤回 | 不適用 | ( 100 ) |
| 自體微血管干/基質(zhì)細(xì)胞 | 靜脈注射路線 | 不適用/ NCT03297177 | 300/多種神經(jīng)系統(tǒng)疾??；18-90歲；診斷后6個(gè)月；目前的藥物治療失敗 | 尚未招募 | 不適用 | ( 101 ) |
| 自體ADSC | 2.0×108個(gè)細(xì)胞/IV，注射4次 | NA/JPRN-jRCTb030190214 | 32/可能有輕度至中度AD；65-85歲；MMSE提示AD | 暫停 | 不適用 | ( 102 ) |
| 脂肪干細(xì)胞 | 不適用 | 不適用/ NCT04855955 | AD晚期，伴有嚴(yán)重認(rèn)知障礙；目前的藥物治療失敗 | 可用的 | 不適用 | ( 103 ) |
| 間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體 | （一）低劑量：5μg/鼻滴，每周2次，持續(xù)12周；(II)中劑量：10μg/鼻滴，每周2次，持續(xù)12周；(III)高劑量：20μg/鼻滴，每周2次，持續(xù)12周 | I、II期/ NCT04388982和ChiCTR2000032579 | 9/輕度或中度AD；>50歲；MMSE10-24；改良Hachinski 缺血評(píng)分<4；暫停服用認(rèn)知增強(qiáng)藥物 | 招聘 | 不適用 | ( 104 , 105 ) |
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和造血干細(xì)胞治療阿爾茨海默病患者的臨床試驗(yàn)
這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果導(dǎo)致了許多臨床試驗(yàn)的發(fā)展（表4）。
| 干涉 | 劑量[n]/途徑 | 臨床階段 | 數(shù)量/條件 | 地位 | 主要發(fā)現(xiàn) | 參考號(hào) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Longeveron 同種異體 hMSC | (一)低劑量：2×107個(gè)細(xì)胞[10]/IV，注射1次；(II)高劑量：1×108個(gè)細(xì)胞[10]/IV，注射1次；(III) 安慰劑（Plasmalyte A 和1%人血清白蛋白）[5]/IV，1次注射 | 一期/ NCT02600130 | 33/AD診斷；50-80歲；MMSE 18-24；MRI、淀粉樣蛋白 PET 結(jié)果呈陽(yáng)性 | 主動(dòng)，不招聘 | 不適用 | ( 117 ) |
| 同種異體 hMSC | (I) hMSC 和乳酸林格氏液/IV，注射 1 次；(II) 安慰劑（乳酸林格氏液）/IV，1 次注射 | IIa期/ NCT02833792 | 40/輕度至中度AD；55-80歲；MMSE 12-24；淀粉樣蛋白陽(yáng)性的氟倍吡酯 PET | 招聘 | 不適用 | ( 118 ) |
| 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | (I) 第 1 組：14 cc/IV，1 次注射；(II) 第 2 臂：14 cc 和近紅外光/IV，1 次注射；(III) 第 3 組：14 cc 和 1 cc 鼻內(nèi)/IV，1 次注射 | 不適用/ NCT03724136 | 100/AD 或自閉癥譜系障礙；>18歲 | 招聘 | 不適用 | ( 119 ) |
| 自體MSC-NTF細(xì)胞 | 1.0–1.23×10 8細(xì)胞/IT，3次給藥 | IIa 期/EUCTR2020-002872-11-NL | 40/前驅(qū)期至輕度 AD；50-75歲；MMSE20–30；腦脊液 AD 生物標(biāo)志物陽(yáng)性（Aβ42、p-tau） | 招聘可能正在進(jìn)行或已經(jīng)結(jié)束 | 不適用 | ( 120 ) |
| 非格司亭 (G-CSF) | (I) 10mg/kg/SC，注射5次；(II) 安慰劑（D5W或5%葡萄糖溶液）/SC，注射5次 | 一期、二期/ NCT01617577 | 8/可能AD；>55歲；最小均方誤差10–24 | 完全的 | ADAS-Cog評(píng)分：治療后22.25；預(yù)處理21.5。PAL（總試驗(yàn)調(diào)整）評(píng)分：治療后33.87；預(yù)處理28.48。PALmem評(píng)分：治療后5.50；預(yù)處理 2.75 | ( 121 ) |
| 非格司亭 (G-CSF) | (I)10mg/kg/SC，連續(xù)5天，休息11周；每12周重復(fù)給藥方案2次；（二）不治療 | 二期/ NCT03656042 | 21/AD診斷；50-85歲；MMSE 12-26；CDR 1-2；改良 Hachinski 缺血評(píng)分 4；漢密爾頓抑郁癥精神病評(píng)定量表 12 | 完全的 | 不適用 | ( 122 ) |
結(jié)論和未來(lái)展望
阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，由于干細(xì)胞具有獨(dú)特的再生能力，它們可能是一種有效的治療選擇。盡管干細(xì)胞技術(shù)取得了進(jìn)步，通過(guò)鼓勵(lì)在AD動(dòng)物模型中臨床前利用干細(xì)胞得到證實(shí)，但評(píng)估干細(xì)胞治療療效的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，許多正在進(jìn)行的干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)的結(jié)果仍懸而未決。這主要是由于尚未克服的限制，包括技術(shù)考慮因素，如時(shí)間、劑量和細(xì)胞移植的適當(dāng)程序，這些都沒(méi)有明確確定。與任何其他器官移植一樣，干細(xì)胞療法的缺點(diǎn)之一是需要免疫抑制。
未來(lái)的工作需要解決這些問(wèn)題。未來(lái)需要評(píng)估不同來(lái)源、類型、干細(xì)胞劑量、長(zhǎng)期安全性、有效性和精確作用機(jī)制的臨床前試驗(yàn)。
眾多試驗(yàn)結(jié)果表明干細(xì)胞治療阿爾茲海默病時(shí)不僅能夠調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎癥性環(huán)境，而且促進(jìn)神經(jīng)再生和突觸連接，可以有效改善病癥，提高患者生活質(zhì)量，為更多老年人帶來(lái)福音。
參考資料：Karvelas N, Bennett S, Politis G, Kouris NI, Kole C. Advances in stem cell therapy in Alzheimer’s disease: a comprehensive clinical trial review. Stem Cell Investig. 2022 Feb 21;9:2. doi: 10.21037/sci-2021-063. PMID: 35280344; PMCID: PMC8898169.
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